Quinoleinas substituidas na posiçao 2 com potencial leishmanicida : seleçao de um composto promissor para o desenvolvimento clinico

Substituted quinoline as antileishmanial agents : selection of the most promising candidate for clinical trials

• Auteur / Autrice : Nashira Campos Vieira
• Direction : Philippe Loiseau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Parasitologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11 en cotutelle avec Universidade de Brasilia
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Quinoléine

Leishmaniose

Résumé

Les propriétés biologiques de trois quinoléines isolées de Galipea longiflora, la 2-n-propylquinoléine (composé 1), la 2 - (2 méthoxyethenyl) quinoléine (composé 2) et la 2-(2-hydroxyprop-2-enyl) quinoléine (composé 3) ont été comparées en vue d'un développement clinique. Le composé 1 est peu actif in vitro (CI50 > 100 µM) mais est le plus stable chimiquement. Le composé 2 s'est avéré le moins stable et les chromatogrammes ont montré l'existence de produits de dégradation. L’étude de toxicité aigue a montré des signes de toxicité comportementale réversible après l’administration de 1000 mg/kg des composés 1 et 2. L’étude de biodisponibilité par voie orale avec le composé 1 a montré une décroissance en 2 étapes. La première, très rapide, d’une demi-vie de 4,6 minutes correspond à la distribution, et la seconde, d’une demi-vie de 58,7 minutes, correspond à la phase d’élimination. L'ensemble des résultats a permis de conclure que le composé 1 est actuellement la molécule la plus prometteuse de cette série pour le traitement de la leishmaniose.

The biological properties of three quinolines isolated from Galipea longiflora: 2-n-propylquinoline (compound 1), 2-(2methoxyethenyl)quinoline (compound 2) and 2-(2-hydroxyprop-2-enyl)quinoline (compound 3) were compared for a further clinical development. Compound 1 exhibited a high IC50 value in the in vitro activity test but it was the most chemically stable. Compound 2, the most unstable, displayed new peaks in chromatograms ascribable to degradation products. Toxicity study showed reversible side effects were observed after oral administration of compounds 1 and 2 at 1000 mg/kg. A bioavailability study of intravenously administered compound 1 showed that concentrations of the compound 1 in plasma declined rapidly in a bi-exponential manner. Distribution and elimination half-life were 4,6 min and 58,7 min, respectively. The results allow concluding that compound 1 is presently the most promising molecule from this series for further preclinical development work.