Thèse soutenue

Synthèse et relations structure-activité de nouveaux inhibiteurs sélectifs de l'acétylcholinestérase, de type triterpène tétracyclique

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Auteur / Autrice : Julien Rouleau
Direction : Catherine Guillou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 11
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L’objectif des travaux présentés dans ce manuscript a été la recherche d’inhibiteurs puissants et sélectifs de l’acétylcholinestérase (AChE) pouvant prévenir ou traiter les troubles de la mémoire et ralentir le développement des plaques de protéine β-amyloïde associées à la maladie d’Alzheimer. Au cours du criblage des molécules de la chimiothèque de l’Institut des Substances Naturelles, un puissant inhibiteur de l’AChE a été identifié. De nombreux analogues ont été obtenus par hémi-synthèse à partir d’un alcaloïde stéroïdien, la N-isobutyrylcycloxobuxidine-F, extraite du Buxus balearica. Les recherches se sont tout d’abord orientées sur la synthèse de nouveaux pharmacophores, d’une part au niveau du cycle dihydro-4H-[1,3]oxazine, et d’autre part au niveau de l’amine tertiaire par déméthylation puis acylation ou alkylation. Les synthèses ont nécessité de nombreuses adaptations à cause de la réactivité particulière des alcaloïdes stéroïdiens et surtout celle de l’alcool en position néopentylique. Les activités anticholinestérasiques ont été évaluées sur les AChEs humaine et d’Electrophorus electricus ainsi que sur la butyrylcholinestérase humaine. Les inhibiteurs les plus puissants ont démontré leur capacité à diminuer l’agrégation de la protéine β-amyloïde induite par l’AChE. Les études de relations structure-activité ont révélé l’importance de la présence du cycle dihydro-4H-[1,3]thiazine, du groupement isopropyle, du cyclopropane ainsi que d’un groupement benzyle positionné sur l’atome d’azote Nb.