Etude de l'oxydation d'aminocyclopropanes préparés par la réaction de Kulinkovich-de Meijere en vue d'obtenir des composés biologiquement actifs

Oxidation of aminocyclopropanes prepared via the Kulinkovich-de Meijere reaction to potentially biologically active compounds

• Auteur / Autrice : Claire Madelaine
• Direction : Yvan Six
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antipaludiques

Peroxydes

Titane

Mots clés libres

Echange de Ligands

Réaction de Kulinkovich-de Meijere

Titanacyclopropanes

Résumé

Au cours de ces travaux de thèse, une voie de synthèse de nouveaux peroxydes a été développée. Une première série de cyclopropylamines bicycliques a été préparée par la réaction de Kulinkovich-de Meijere appliquée à des amides comportant une oléfine terminale. L'oxydation chimique de ces composés n'ayant pas conduit aux peroxydes attendus, l'oxydation par voie électrochimique a été entreprise. Après une étude des conditions d'oxydation par voltammétrie cyclique, l'électrolyse en milieu aérobie des aminocyclopropanes a permis de mettre en évidence l'instabilité de ces peroxydes, ceux-ci étant détectés mais non isolés. Une étude a alors été entreprise pour préparer de nouvelles cyclopropylamines, pouvant conduire à des peroxydes stables, en augmentant le degré de substitution du cyclopropane. Une deuxième série d'aminocyclopropanes a été préparée à partir d'amides possédant une double liaison non terminale. La synthèse, par réaction de métathèse croisée, de substrats comportant un groupement alkoxy en position homoallylique a permis d'augmenter significativement les rendements de la réaction de Kulinkovich-de Meijere intramoléculaire avec des oléfines non terminales grâce à une coordination du groupement oxygéné avec le titane. Une troisième série de cyclopropylamines a ensuite été préparée à partir d'amides comportant un substituant en α de l'atome d'azote. Une diastéréosélectivité, excellente dans certains cas, a ainsi pu être observée pour la réaction de Kulinkovich-de Meijere intramoléculaire. Les cyclopropylamines ont enfin été oxydées par électrochimie, et certains endoperoxydes ont pu être isolés. Ces dérivés ont montré une activité antipaludique modérée.

In the course of this thesis, a method to synthesise new peroxides was developed. A range of bicyclic aminocyclopropanes was prepared via the Kulinkovich-de Meijere reaction starting from monosubstituted alkenes. Cyclic voltammetric studies were performed on these compounds and a simple, environmentally friendly and efficient procedure for the electrosynthesis of the corresponding endoperoxides was developed. The instability of these molecules was pointed out. In order to prepare stable compounds, a range of amides fitted with disubstituted alkene groups were synthesised and evaluated in intramolecular Kulinkovich–de Meijere reactions. Good yields could be achieved with substrates bearing a 2-alkyloxyethyl substitution at the carbon–carbon double bond, these being prepared by cross-metathesis. A third range of aminocyclopropanes was synthesised from alkenyl amides where a chiral centre is present on the alkyl chain separating the olefin and the amide group at the α-position relative to the nitrogen atom. The cyclopropanation reaction proved to be diastereoselective in these cases. Preparative-scale electrolysis of aminocyclopropanes under aerobic conditions provides access to stable endoperoxides, which exhibit moderate antimalarial activity.