Méthodologies de synthèse et de fonctionnalisation de fragments de Glycosaminoglycanes

Methodologies of synthsese and of functionnalisation of Glycosaminoglycanes fragments

• Auteur / Autrice : Anh Tuan Tran
• Direction : Christine Le Narvor
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thiols

Fonctionnalisation des surfaces (chimie)

Glycosaminoglycanes

Mots clés libres

Couplage radicalaire

Désacétylation anomérique sélective

Acide uronique

Résumé

Les Glycosaminoglycanes (GAGs) sont des molécules linéaires sulfatées présentant un motif disaccharidique de base répétitif contenant toujours un acide uronique ou une hexosamine. Les chaînes de GAGs, liées le plus souvent par une liaison covanlente à une protéine transmembranaire. On les trouve aussi dans les tissus conjonctifs et dans la matrice extracelullaire. Elles présentent de nombreuses interactions avec des protéines de façon très différentes. Leurs très grandes diversités moléculaires leur permet d’interagir de manière souvent spécifique avec de nombraueses protéines. Cette thèse concentre tout d’abord à la synthèse d’un disaccharide de base dans l’approche 2 + 2 de synthèse de fragments de HP/HS, à partir de produits commerciaux : le D-glucosamine et le diacétone-D-glucose. Nous avons trouvé une méthode efficace de désacétylation sélective anomérique en utilisant le triflate de néodymium. Cette méthode non seulement permet la désacétylation sélective en position anomérique sur le composé méthyl 1,2,4-tri-O-acétyle-3-O-benzyle--D-idopyranuronate avec un excellent rendement 96%, étape clé dans la stratégie de synthèse de la brique L-iduronique, mais aussi est appliquée sur différents sucres peracétylés avec de bons résultats. De plus, c’est une méthode verte car les catalyseurs utilisés ne sont pas toxiques et peuvent être recyclés trois fois sans perte d’activité. Nous avons aussi trouvé une méthode efficace de fonctionnalisation du groupement allyle par couplage radicalaire allyle-thiols en utilisant le triéthylborane comme initiateur. Un thiol contenant l’amine masquée a été préparé avec 76% de rendement en 4 étapes à partir du chlorhydrate de 3-chloropropylamine commercial. Le couplage radicalaire entre ce bras et des allyles glycosides (mono-, di-, tétrasaccharides) contenant différents groupes protecteurs a été efficacement effectué en ajoutant le catéchol dans le milieu réactionnel. Nous avons aussi montré que cette méthode fonctionne bien dans l’eau avec de bons rendements sur un produit libre et un produit sulfaté

Glycosaminoglycans are of critical importance in intercellularcommunication in organisms. This ubiquitous class of linearpolyanions interacts with a wide variety of proteins, includinggrowth factors and chemokines, which regulate important physiologicalprocesses. The presence of glycosaminoglycans on cellmembranes and in the extracellular matrix also has resulted in theirexploitation by infectious pathogens to gain access and entry intoanimal cells. This thesis focus firstly on the synthesis of a repetive disaccharide of Heparin sulphate (HP) from available commercially compounds: D-acetoneglucose and D-glucosamine. We have disclosed a method of selective deacetylation in anomeric position using the Neodymium triflate (Nd(OTf)3. This method allow not only the anomeric selective deacetylation of compound Methyl 1,2,4-tri-O-acetyl-3-O-benzyl--D-idopyranuronate in excellent yield 96%, key step in th synthesis of L-iduronic building bloc, but also to be applied on diffirent peracetylated sugars in good results. Moreover, this method can be classed in the green chemistry. We have also found a efficient method to functionise the allyl group by radical coupling allyl-thiol using the triethylboran as catalyst. A thiol linker containing a protected amine was prepared with overall yield of 76% in 4 steps from chlorohydrated 3-chloropropylamine. The radical coupling between this linker and the allyl glyosides (mono-, di-, tetrasaccharides) containing the variable protecting groups was efffiently carried out adding the catechol. This method functionise in good yields in water on free and sulphated.