Synthèse asymétrique d'acides α-aminophosphoniques hétérocycliques d'intérêts biologiques

Asymmetric synthesis of biologically active heterocyclic α-aminophosphonic acids

• Auteur / Autrice : Nicolas Louaisil
• Direction : Antoine Fadel, Nicolas Rabasso
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides phosphoniques

Amines

Ions

Mots clés libres

Aminophosphonates

Addition stéréosélective

Tetrahydrothiopyranyl

Résumé

Ce mémoire est consacré à la synthèse d’acides α-aminophosphoniques hétérocycliques à 6 chaînons potentiellement bioactifs. Cette synthèse repose sur l’addition hautement stéréosélective d’un phosphite nucleophile sur des ions iminiums issus de cétones hétérocycliques. La première partie, expose la synthèse d’acides α-aminophosphoniques hétérocyclohexaniques dans lesquels l’hétéroélément (oxygène, soufre et azote) est en position-4 ou en position-3 par rapport à la fonction acide phosphonique. Les aminophosphonates sont obtenus avec de bons rendements par une réaction «one-pot» à partir de cétones hétérocycliques, d’amines et de phosphites, et sont ensuite transformés en acides phosphoniques hétérocyclohexaniques racémiques ou énantiopurs dont la plupart sont jusqu’alors inconnus. La seconde partie, détaille la première synthèse d’acides α-aminophosphoniques β-hydroxylés hétérocycliques, préparés en six étapes à partir de cétones hétérocycliques. La synthèse du précurseur diaminé racémique d’analogues phosphorés d’une famille d’agents antiarythmiques est aussi décrite. Cette partie rapporte également la synthèse des acides α- aminophosphoniques β-hydroxylés énantiopurs (X = S, O, NR), dont l’étape clé, formant simultanément deux centres stéréogènes, est une réaction stéréosélective d’addition du phosphite sur des imines bicycliques. Celles-ci sont préparées par une réaction « one-pot », impliquant trois étapes à partir d’acétals portant une copule chirale. Les aminophosphonates hétérobicycliques ainsi obtenus avec une excellente diastéréosélectivité donnent après traitement les acides α-amino-β-hydroxy-phosphoniques hétérocycliques.

Heterocyclic α-Aminophosphonic acids are currently of great interest as potential bioactive compounds. In this work the key-step of these synthesis is based on a highly stéréosélective addition of phosphite to iminium ions formed from heterocyclic ketones. Firstly, we report the synthesis new of heterocyclic α-aminophosphonic acids bearing oxygen, nitrogen or sulfur as the heteroatom in positions three or four relative to the phosphonic acid moiety. This is achieved via a one-pot reaction between a heterocyclic ketone, amine and phosphite to form the key aminophosphonate intermediate. Subsequent amino deprotection and acid hydrolysis yielded the final heterocyclic α-aminophosphonic acids in racemic and enantiopure form. Secondly, the first synthesis of heterocyclic α-amino-β-hydroxyphosphonic acids is reported in six steps from the heterocyclic ketone, including an optically active β-hydroxy-α-aminophosphonic acid analogue of serine. The key step in this sequence was a stereoselective addition reaction between a phosphite and bicyclic imine to simultaneously generate two new stereogenic centers. The bicyclic imines were prepared from acetals bearing a chiral auxiliary via a one-pot sequence of deprotection, deacetalisation and intramolecular condensation sequence in one-pot. The heterocyclic aminophosphonates were obtained with excellent diastereoselectivity which upon subsequent oxidation and hydrolysis yielded optically active α-aminophosphonic acids. The absolute configurations of some compounds were determined by X-ray crystallography.