Vers la synthèse de nouveaux analogues du TMC-95A : formation régiosélective d'oxindoles substitués

Toward the synthesis of TMC-95A analogs : regioselective preparation of substituted oxindoles

• Auteur / Autrice : Delphine Gauthier
• Direction : Philippe Dauban, Robert Hugh Dodd
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réactions chimiques régiosélectives

Rhodium

Composés diazoïques

Carbènes

Mots clés libres

Alpha-arylation au palladium

Insertion C-H catalytique

Résumé

Les travaux décrits dans cette thèse concernent l’approche vers la synthèse de nouveaux analogues du TMC-95A, molécule naturelle qui agit en tant qu’inhibiteur du protéasome. Ses propriétés cytotoxiques et sa structure macrocyclique originale, avec un noyau tryptophane hautement oxydé, confèrent un grand intérêt à la synthèse totale ou d’analogues du TMC-95A. Dans le contexte d’une étude de relations structure/activité, la préparation de dérivés possédant un noyau tryptophane diversement substitué a constitué le cœur du projet scientifique. Différentes stratégies ont été développées pour obtenir ces motifs originaux. Dans un premier temps, l’oxydation directe du L-tryptophane et l’emploi de ses dérivés tels que le benzothiophène ont permis la préparation d’analogues linéaires du TMC-95A possédant une diversité structurale en position 1 et 3 de l’oxindole présent dans la molécule naturelle. Dans un deuxième temps, des études ont été menées dans le but d’introduire la diversité sur le noyau aromatique des noyaux oxindole et préparer, ainsi, des acides aminés originaux. Une première stratégie a impliqué, sans résultats cependant, une réaction d’-arylation intramoléculaire d’amides catalysée par le palladium comme étape clé. Une deuxième stratégie, basée sur une réaction catalytique d’insertion C-H intramoléculaire de carbénoides, a eu plus de succès. Impliquant des composés diazo, cette réaction a permis un accès facile et régiosélectif à divers oxindoles portant des groupes électroattracteurs et/ou –donneurs sur des positions définies du noyau aromatique. En particulier, des oxindoles substitués par un brome en position 7 ont été préparés, représentant des motifs clés en vue d’un couplage biarylique.

This manuscript describes an approach toward the synthesis of new analogs of TMC-95A, a naturally- occurring molecule which acts as a proteasome inhibitor. Its cytotoxic properties and its novel macrocyclic structure containing a highly oxidized tryptophan moiety has generated great interest regarding its total synthesis or that of its analogs. In the context of SAR studies, the preparation of TMC-95A analogs incorporating a wide diversity of modified tryptophan moieties was the principal objective of this project. Several methodologies were envisaged for the synthesis of these original structures. Firstly, the direct oxidation of tryptophan and the use of an equivalent nucleus such as benzothiophene led to the synthesis of several linear TMC-95A analogs, diversity being introduced at positions 1 and 3 with respect to the oxindole nucleus of the natural product. Secondly, different strategies were envisaged for incorporating diversity on the aromatic ring of oxindoles thereby leading to the synthesis of original amino acids. The first strategy, unfortunately unsuccessful, involved a palladium-catalyzed intramolecular a-arylation of amides. An alternative procedure via a catalytic intramolecular C-H insertion of carbenoids was, however, successful. Starting from diazo compounds, this reaction allowed regioselective access to several oxindole nucleus with electrowithdrawing and/or –donnor groups at selected positions. In particular, oxindoles with a bromine substituent at C-7 were prepared and represent key moieties in the context of biaryl formation.