Dealing with missing data in association studies on trios : application to multiple sclerosis data

Influence et traitement des données manquantes dans les études d'association sur trios : application à des données sur la sclérose en plaques

• Auteur / Autrice : Pascal Croiseau
• Direction : Emmanuelle Génin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques. Génétique statistique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sclérose en plaques

Observations manquantes (statistique)

Mots clés libres

Imputation multiple

Variants de susceptibilité

Résumé

Pour tester l’association entre une maladie et un jeu de marqueurs, ou pour estimer les risques de la maladie, différentes méthodes ont été développés. Plusieurs de ces méthodes nécessitent que les individus soient génotypés pour l’ensemble des marqueurs et lorsque cette condition n’est pas respectée, les individus avec données manquantes sont alors exclus de l’analyse. Nous avons pu montrer que cette solution, qui conduit à une diminution importante de la taille de l’échantillon, pouvait aboutir à une perte de puissance pour détecter une association mais également à de fausses conclusions. Au cours de ma thèse, nous avons adapté aux données génétiques une méthode statistique nommée « imputation multiple » permettant de compléter les données manquantes par des données plausibles. D'après les études de simulation que nous avons menées, notre méthode apparaît comme un outil prometteur dans la recherche de variants de susceptibilité tant par sa simplicité d'utilisation que par sa fléxibilité aux modèles génétiques. Nous avons appliqué cette méthode sur un échantillon de 450 familles trios constituées d'un enfant atteint de Sclérose en Plaques et de ses deux parents. Des travaux récents ont mis en évidence une association entre un polymorphisme du gène CTLA4 et la Sclérose en Plaques. Cependant, CTLA4 fait partie du cluster de gènes CD28, CTLA4, ICOS par conséquent, cette association pourrait être due à un autre marqueur en déséquilibre de liaison avec celui-ci. Notre méthode nous a permis de retrouver l'implication du polymorphisme de CTLA4 mais également de fournir une nouvelle piste avec un polymorphisme de CD28 qui pourrait interagir avec le polymorphisme de CTLA4.

To test for association between a set of markers and a disease, or to estimate the disease risks, different methods have been developped. Several of these methods need that all individuals are genotyped for all markers. When it is not the case, individuals with missing data are discarded. We have shown that this solution, which leads to a strong decrease of the sample size, could involve a loss of power to detect an association but also to false conclusion. In this work, we adapted to genetic data a method of "multiple imputation" that consists in replacing missing data by plausible values. Results obtained from simulated data show that this approach is promising to search for disease susceptibility genes. It is simple to use and very flexible in terms of genetic models that can be tested. We applied our method to a sample of 450 multiple sclerosis family trios (an affected child and both parents). Recent works have detected an association between a polymorphism of CTLA4 gene and multiple sclerosis. However, CTLA4 belongs to a cluster of three gene CD28, CTLA4 and ICOS all involved in the immune response. Consequently, this association could be due to another marker in linkage disequilibrium with CTLA4. Our method allows us to detect the association with CTLA4's polymorphism and also to provide us with a new candidate to explore : a CD28 polymorphism which could be involved in multiple sclerosis in interaction with the CTLA4 polymorphism.