Métalloproteinases matricielles et cicatrisation cornéenne : rôle D'EMMPRIN et des interactions epithélio-stromales

Matrix metalloproteinases in corneal wound healing: role of emmprin and direct epithelial stromal interactions

• Auteur / Autrice : Éric Gabison
• Direction : Suzanne Menashi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie et pharmacologie cutanée
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cicatrisation de plaie

Matrix metalloproteinases

Communication cellulaire

Endothélium de la cornée

Stroma de la cornée

Résumé

Au cours de la cicatrisation cornéenne pathologique, l'activité des métalloprotéinases matricielles (MMPs) normalement bien régulée est altérée. La première partie de ce travail a été consacrée à l'étude des MMPs au cours des ulcérations de cornée. Nous avons montré leur augmentation dans la zone sous épithéliale des berges d'ulcères ce qui suggère l'implication d'interactions épithélio-stromales dans cette induction. Les enzymes induites et leur localisation à l'interface de deux types cellulaires évoquent les mécanismes observés au cours de la progression tumorale ou EMMPRIN, glycoprotéine exprimé à la surface des cellules tumorales, favoriserait la synthèse des MMPs par les fibroblastes directement à leur contact. Nous avons démontré l'expression d'EMMPRIN au niveau de la cornée saine et étudié son implication dans la pathogénie des ulcérations cornéennes. In vivo, EMMPRIN est préférentiellement exprimé au niveau de l'épithélium et de l'endothélium cornéen, plus faiblement à la surface des fibroblastes et son expression augmente fortement dans la zone ulcérée parallèlement à celle des MMPs. Nous avons montré que cette augmentation pouvait être du à sa régulation par des cytokines, ou du fait du contact direct avec des cellules épithéliales. Nous avons ensuite démontré que le contact direct de cellules épithéliales avec des cellules stromales était à l'origine d'une induction de MMPs via EMMPRIN. Nous avons défini ce nouveau mécanisme d'induction des MlVÏPs au cours de la cicatrisation : « interaction épithélio-stromale directe » qui s'ajoute aux interactions épithélio-stromales médiées par les cytokines dans la physiopathologie de la cicatrisation cornéenne.

Matrix metalloproteinase (MMP) activity, usually well controlled, is unrepressed during the pathological corneal healing. In the first part of this work we studied MMPs production during corneal ulcerations. We showed their over-expression in the stroma underlying the healing epithelium, suggesting a localized induction mediated by epithelial-stromal interactions. The enzymes induced and their localization in the interface of two cell types are reminiscent to what is observed during tumor progression where EMMPRIN, glycoprotein expressed on tumor cell surface, promotes MMP synthesis by fibroblasts directly in contact with tumor cells. The second part of this work constitutes the study of EMMPRIN expression in vivo during corneal ulcerations and in corneal cells in culture. In vivo, EMMPRIN is preferentially expressed in the corneal epithelium,. Endothelium and more slightly on the fibroblast cell surface. Its expression increases in the ulcerated stroma in parallel to MMP activity. In vitro, cytokines and cell-cell interactions modulate EMMPRIN production. The epithelial cells and fibroblasts co-culture stimulates EMMPRIN and MMP-2 synthesis in the fibroblasts directly in contact with epithelial cells. Additionally, purified epithelial cell membranes stimulate via EMMPRIN the production of MMPs by corneal fibroblasts in culture. We therefore showed the implication of EMMPRIT^ in the induction of MMPs via cell-cell contact and coined ''direct epithelial-stromal interactions'' this proposed new mechanism of MMP stimulation during wound healing.