Molecular and cellular mechanisms of normal and pathologic development of the thyroid gland

• Auteur / Autrice : Gabor Szinnai
• Direction : Michel Polak
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mutation

Analyse de profil d'expression de gènes

Récepteur TSH

Hypothyroïdie congénitale

Dysgénésie thyroïdienne

Résumé

L'hypothyroïdie congénitale (HC) est la maladie endocrinienne congénitale la plus fréquente, elle touche 1:3'400 nouveau-nés. L'HC est due soit à des anomalies du développement thyroïdien, la dysgénésie thyroïdienne (85% des HC) ou soit à des troubles de l'hormonogénèse (15% des HC). Dans le contexte de la recherche clinique et fondamentale dans le domaine de l'HC, ce travail a eu deux objectifs : 1)améliorer la compréhension de la physiopathologie moléculaire des mutations de TITF1 et NIS. Les résultats de notre travail donnent une revue détaillée du spectre clinique de ces deux formes d'HC et suggèrent de possibles mécanismes moléculaires responsables de la variabilité de la sévérité de l'HC de ces patients. 2)d'établir une stratégie pour rechercher des nouveaux gènes et mécanismes moléculaires impliqués dans le développement normale et pathologique de la thyroïde. Pour ce faire, nous avons étudié dans une première étape le transcriptome de la différenciation thyroïdienne normale chez l'Homme. Par cette approche, nous avons obtenu une signature moléculaire restrictive qui représente une source unique pour générer des hypothèses sur le rôle de gènes et des cascades de signalisation. Dans une deuxième étape, nous avons établi un modèle de culture de la thyroïde murine en différenciation. Un tel modèle est indispensable pour étudier et valider la fonction des gènes et les mécanismes moléculaires issus de notre étude du transcriptome pendant le développement thyroïdien normal in vitro. En perspective, après validation dans notre modèle de culture, la recherche de mutations chez des patients avec HC doit prouver l'implication de gènes candidats dans l'étiologie de l'HC.

Congenital hypothyroidism (CH) represents the most frequent congenital endocrine disorder with 1:3'400 newborns affected. It is caused by defects in any of the essential steps of thyroid development or thyroid hormone synthesis. Such defects result in morphologic abnormalities leading to thyroid dysgenesis (85% of CH), or impaired hormone production, causing thyroid dyshormonogenesis (15% of CH). In the context of clinical and fundamental research on congenital thyroid disease, this work had two aims: 1)to gain more insight into the molecular pathophysiology of mutations in TITF1 and NIS. Our results provide a detailed review of the clinical spectrum of both forms of CH and suggest possible molecular explanations for the variability of CH severity in these patients. 2)to establish a developmental multistep strategy to search for new mechanisms and genes possibly involved in normal and pathologic thyroid development and function. For this, we first studied the transcriptome of normal thyroid differentiation in the human. We obtained a restrictive molecular signature representing a unique resource to generate hypotheses on the role of individual genes, and active pathways and biological processes. In a second step, we established a murine culture model of the differentiating thyroid gland. Such a developmental model is a prerequisite to perform functional studies of putative candidate genes and validate their implication in thyroid development. In perspective, after functional validation in our in vitro model, mutational screening in CH patients will have to proof relevance of candidate genes and molecular mechanisms for CH.