Etude des mécanismes impliqués dans l'inflammation chronique et la stéatose observées dans le foie en cas d'hyperhomocystéinémie

Mechanisms implied in the chronic inflammation and the steatosis observed in the liver of hyperhomocysteinemic mice

• Auteur / Autrice : Julien Hamelet
• Direction : Nathalie Janel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomes et protéines
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aryldialkylphosphatase

Hépatocytes

Cystathionine beta-synthase

Facteur de transcription NF-kappa B

Hyperhomocystéinémie

Résumé

L'homocystéine est un acide aminé soufré produit par le métabolisme de la méthionine. L'hyperhomocystéinémie, caractérisée par une augmentation du taux plasmatique d'homocystéine, est associée à un accroissement du risque de développer une maladie vasculaire. Les premières études sur des souris déficientes en cystathionine bêta synthase (CBS), un modèle d'hyperhomocystéinémie, ont révélé une stéatohépatite et une fibrose, accompagnées d'un stress oxydant. La première partie de ce travail a consisté à étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans l'apparition de la stéatohépatite et du stress oxydant chez les souris déficientes en CBS. Nous avons ainsi montré que l'inflammation chronique est due à une activation de la voie NF-kappaB par un mécanisme impliquant les calpaïnes. De plus, le stress oxydant est dû à une augmentation de l'activité de la NADPH oxydase. L'activation de la catalase permet d'en limiter les effets. D'autre part, nous avons montré que la déficience en CBS entraîne une dérégulation de l'homéostasie hépatique du cholestérol. Ces résultats permettent d'expliquer la stéatose et démontrent l'implication de la pathologie hépatique dans les atteintes vasculaires causées par l'homocystéine. Une deuxième partie du travail a consisté à tester l'utilisation de la catéchine, un polyphénol, comme traitement contre l'hyperhomocystéinémie. Nous avons soumis des souris hyperhomocystéinémiques à un régime riche en catéchine. Nous avons ainsi pu montrer que la catéchine entraîne une diminution de la concentration plasmatique en homocystéine. De plus, elle permet d'augmenter l'activité et l'expression hépatiques de la paraoxonase 1, une enzyme antiathérogénique.

Homocysteine is a thiol-containing amino acid produced during methionine metabolism. Hyperhomocysteinemia, characterized by elevated plasma homocysteine level, is Associated with an increased risk of coronary artery and cerebrovascular diseases. Then, it is important to improve our Knowledge of homocysteine toxicity. First studies on cystathionine beta synthase (CBS)-deficient mice, a murine model of hyperhomocysteinemia, revealed steatohepatitis and fibrosis, concomitant with oxidative stress. The first part of this work consisted in studying molecular mechanisms implied in development of steatohepatitis and oxidative stress in CBS-deficient mice. We have demonstrated that chronic inflammation is due to calpains-dependent activation of the NF-kappaB pathway. Also, oxidative stress arises from increased NADPH oxidase activity, albeit catalase activation protects the liver from more severe damages. Finally, we have shown that CBS deficiency induces deregulation of genes involved in hepatic cholesterol homeostasis which can explain the steatosis. Furthermore, these results establish a role for homocysteine hepatic toxicity in vascular outcomes linked to hyperhomocysteinemia. The second part of this work consisted in evaluating the use of catechin, a polyphénol, as a treatment for hyperhomocysteinemia. In this sensé, hyperhomocysteinemic mice were fed a catechin-rich diet. Thus, we have observed that catechin induces a decrease of homocysteine plasma level. Furthermore, it increases hepatic activity and expression of paraoxonase 1, an enzyme with anti-atherogenic properties.