Rôle des protéines de la famille TRIM dans l'immunité innée : étude de leur implication dans l'activité anti-rétrovirale des interférons

Role of trim proteins in innate immunity : implication in the interferon-induced anti-retroviral activity

• Auteur / Autrice : Laetitia Carthagena
• Direction : Uriel Hazan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie et virologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macaca mulatta

Immunité innée

Antiviraux

Régulation de l'expression des gènes

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Interférons

Résumé

Récemment, un membre de la famille TRIM (TRipartite Motif) a été décrit comme induit par les IFN, TRIMSα. Les facteurs TRIMSa issus des espèces homme, macaque et singe vert inhibent ia réplication des souches N-MLV, mais pas des souches B-MLV. De plus, les protéines TRIMSa de macaque et singe vert confèrent une résistance à l'infection par le VIH-1, De même, la protéine chimérique TRIMS-cyclophiline A (TRIMCyp), du singe hibou, inhibe la réplication du VIH-1. Nous avons tenté de déterminer si TRIM5 ne constitue pas un médiateur de l'effet anti-rétroviral des IFN, Nous montrons que les facteurs TRIMSα humain et simiens sont induits par les IFN, et que cette induction entraîne une augmentation de la restriction des cellules humaines et de singe vert envers N-MLV. Nous montrons que le traitement des cellules de singe hibou par les IFN entraîne une augmentation de la restriction face au VIH-1 associée à l'augmentation de l'expression de TRIMCyp, mais également l'apparition d'une restriction indépendante de TRIMCyp face aux souches MLV. Ces résultats, et la détermination de l'étape du cycle viral bloquée, suggèrent qu'il existe chez le singe hibou des facteurs anti-MLV induits par les IFN qui restent à identifier. Nous avons alors considéré tous les membres TRIM comme potentiellement médiateurs de l'immunité innée. Nous avons analysé l'expression des TRIM dans les cellules primaires de l'immunité (macrophages, lymphocytes), après traitement aux IFN. Nous montrons que les IFN régulent l'expression de 27 TRIM sur les 72. Ces résultats ont permis l'identification de nouveaux TRIM induit par les IFN et suggère leur implication dans la régulation de l'activité antivirale cellulaire.

TRIMSa is a restriction factor that interferes with retroviral infections in a species specific manner in primate cells. A particular case exists in owl monkey cells, which express a fusion protein between TRIM5 and cyclophilin A, TRIMCyp, interfering with HIV-1 infection. TRIMSα expression has been shown to be induced by IFN. We evaluated the implication of TRIMSα or TRIMCyp in IFN-induced anti-retroviral activities. We show that IFN enhances TRIMSa expression in human, African green monkey and macaque cells, as well as TRIMCyp expression in owl monkey cells. We show that IFN potentates restriction activity against N-MLV in human and African green monkey cells, and that TRIMSa is the mediator of this IFN-induced activity. IFN treatment of owl monkey cells induces a TRIMCyp-dependent enhancement of HIV-1 restriction, as well as a strain-tropism independent restriction of MLV independent of TRIMCyp expression. Our results indicate that TRIMSα and TRIMCyp are implicated in IFN-induced anti-retroviral responses in primate cells, and suggest the existence of an IFN-induced anti-MLV activity in owl monkey cells, which involves a factor that remains to be identified, We next examined whether the entire TRIM protein family was involved in innate immunity. We performed a systematic analysis of TRIM gene expression in human primary cells (lymphocytes, macrophages) in response to IFN. We found that 27 of the 72 human TRIM genes are either up or down-regulated after IFN treatment, and identified novel TRIM proteins that are up-regulated by ÎFN. Our results suggest the involvement of additional TRIM proteins in regulating host antiviral activities.