Rôle du complexe AP1 dans la morphogenèse du VIH-1

Role of the adaptor complex ap1 in hiv-1 morphogenesis

• Auteur / Autrice : Grégory Camus
• Direction : Clarisse Berlioz-Torrent
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie et virologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines de la matrice virale

Virion

Produits du gène env

Produits du gène gag

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Résumé

La formation de virions infectieux lors des étapes tardives de la réplication du VIH requiert trois composants structuraux du virus, (1) le précurseur Gag qui forme le corps des virions ; (2) la glycoprotéine d'enveloppe (Env) qui, incorporée dans les virions, leur confère leur infectiosité ; (3) les ARN génomiques viraux. Récemment, plusieurs liens ont été établis entre la biogenèse des rétrovirus et la voie endosomale : il a été montré que des interactions entre Gag et des facteurs cellulaires du transport vésiculaire étaient cruciales pour la production des virions. Durant ma thèse, nous avons rapporté une nouvelle interaction entre Gag du VIH-1, et le complexe d'adaptine AP1. Le domaine Matrice de Gag interagit directement avec la sous-unité mu d'AP1. De plus, l'absence d'AP1 réduit la libération de virions, alors qu'au contraire sa surexpression augmente la production virale. Enfin, nous avons montré qu'AP1 interagit avec Tsg101 : composant de la machinerie ESCRT indispensable au bourgeonnement du VIH. En conclusion, nos résultats suggèrent qu'AP1 est essentiel à la production virale du VIH-1. Au cours de ma thèse, je me suis également intéressé aux processus d'incorporation des glycoprotéines d'enveloppe virales. Nous avons, au laboratoire, montré que le cofacteur cellulaire TIP47 agit comme un connecteur entre Gag et Env du VIH-1 et est crucial pour l'incorporation d'Env dans les virions. Enfin, j'ai étudié les processus d'incorporation d'autres envefoppes virales. Nos résultats préliminaires suggèrent que l'incorporation des enveloppes de MLV et VSVg serait indépendante de TIP47 alors que celle du lentivirus VISmac nécessiterait la présence de ce cofacteur.

Infectious virions morphogenesis during the late steps of HIV-1 replication cycle, requires three viral components: (1) Gag precursor, which forms the viral core; (2) the envelope glycoprotein (Env) which confers their infectivity to virions when incorporated ; (3) viral genomic RNA. Recently, several links have been made between retroviruses biogenesis and cellular proteins involved in the vesicular trafficking. During my PhD, we have found a new interaction between HIV-1 Gag and the adaptor complexe AP1. The matrix domain of Gag interacts directly with the mu subunit of AP1. Moreover, depletion of AP1 reduces virions production while overexpression increases it. Finally, we have shown that AP1 interacts with Tsg101, a component of the ESCRT machinery crucial to HIV-budding. In conclusion, our results suggest that AP1 is essential to HIV-1 virions production. I have also been interested in the incorporation process of the viral envelope glycoprotein. I have participated to a study, lead in the team, that shows that cellular factor TIP47 act as connector between HIV-1 Gag and Env proteins and is crucial for the incorporation of Env in virions. Finally, I have been interested in the incorporation process of other viral envelopes. Our first results indicate that incorporation of MLV Env ans VSVg would not be dependent on TIP47 while incorporation of SlVmac Env would require the presence of this cellular protein.