Régulation de l'expression et du transport intracellulaire des molécules de CMH II au cours de la différenciation des cellules plasmocytoîdes en cellules dentritiques

Developmental regulation qf mhc ii expression and transport in human plasmacytoid-derived dendritic cells

• Auteur / Autrice : Charlotte Sadaka
• Direction : Philippe Benaroch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endocytose

Lymphocytes T

Gènes MHC de classe II

Peptides

Cellules dendritiques

Résumé

Les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) jouent un rôle central dans l'immunité antivirale par leur capacité à sécréter des quantités importantes d'interférons de type I en réponse à une stimulation par le biais des TIR 7 et 9. Selon le stimulus, les pDC sont également capables de se différencier en DC. Cependant, leur capacité à stimuler les lymphocytes T reste mal connue notamment du fait du manque de caractérisation des voies de présentation de l'antigène. Il est bien établi que la présentation antigénique par les CMH H dépend intimement de leur trafic intracelluiaire. Au cours de ma thèse, j'ai analysé l'expression et le transport intracellulaire des molécules du CMH II ainsi que leur régulation au cours de l'activation des pDC. La caractérlsation du trafic intracellulaire des CMH II est un élément clé pour comprendre comment la présentation antigénique est régulée dans ces cellules. J'ai montré que la stimulation des pDC avec le virus de la grippe induit une néosynthèse constante des CMH II qui entraîne une augmentation de l'expression en surface, mais surtout une accumulation rapide de ces molécules dans des compartiments intracellulaires polarisés semblant être dédiés au chargement de l'antigène. L'endocytose des CMH ll ainsi que l'internalisation de l'antigène, persistent au cours de l'activation des pDC, suggérant un renouvellement permanent des peptides présentés par les CMH II. La formation de ces compartiments CMH II+ est associée à l'acquisition d'un phénotype dendritique, et dépendant de la voie NF-KB. Nos données démontrent que la régulation de l'expression et du transport intracellulaire au cours de l'activation des pDC est rigoureusement différente de celle qui prend place dans les cellules dendritiques conventionnelles, renforçant le concept que ces 2 populations ont des fonctions immuno-régulatrices différentes.

PDC play a key role in antiviral immunity through their capacity to produce large amounts of type I IFNs, in response to TLR 7 and 9 triqgering. Dependinq on the stimuli, pDCs can also differentiate into DC. Howeyer their antigen presentation capacity remains unclear because of the lack of characterisation of the antigen processing and presentation pathways. It is well established that antigen presentation by MHC II heavily depends on their intracellular traffic. In conventionnal DC (cDC), MHC II traffic and presentation are tightly controlled along their maturation in order to optimize antigen presentation. During my thesis, we analyzed MHC II synthesis and transport in human pDC. We show that stimulation of pDC with influenza virus leads to a sustained neosynthesis of MHC 11, that is not paralleled with a comparable upregulation at the cell surface. Indeed, MHC II. Accumulate in intracellular compartments organized around the Microtubule Organizing Center (MTOC) and devoted to antigen presentation. MHC H endocytosis as well as antiqen internalization remain active during the entire process of pDC differentiation into DCs suqqesting a capacitv to constantlv renew surface peptide-MHC II complexes. We further show that the MHC H clusterinq in activated pDC is NF-KB-dependent. Our data demonstrate that the regulation of MHC II expression and transport is drastically different in developinq pDC compared to cDC, indicating distinct and potentially complementarv immuno-regulatory functions.