Imidates : synthèse de sidérophores pouvant être modifiés par des antibiotiques : étude de leurs propriétés physico-chimiques

Imidates : synthesis of siderophore-like molecules for further modification by antibiotics, and study of their physical-chemical properties

• Auteur / Autrice : Kaïs Sindi
• Direction : Philippe H. Kahn, Fahrat Rezgui
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interfaces Physique - Biologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fer

Cinétique

embryologie

Ligands

Spermidine

composition chimique

Sidérophores

Résumé

Une méthode de synthèse d'imidazolides 3a-c, de benzimidazolides 4a-d, et de dérivés 2-substitués d'imidazo-[4,5b]-pyridine 4e-h par condensation de 1,2-diamines 2 sur des imidates N-acylés 1 est décrite et illustrée par une dizaine d'exemples (Chap. I). Dans le chapitre II, la synthèse de conjugués sidérophore-antibiotique est envisagée selon deux stratégies à partir d'une aminé secondaire 13 dérivée de la spermidine 5 et de l'acide 2,3-dihydroxybenzoïque 7. Deux stratégies de synthèse ont été développées. La première consiste à modifier l'aminé secondaire 13 par un espaceur en C3 ou C5 présentant une fonction de type carboxylique et conduit à quatre ligands 57-60. Dans la seconde, les espaceurs sont introduits sur l'antibiotique 29 sans qu'aucune protection fonctionnelle ne soit nécessaire. Si les conjugués sidérophore-antibiotique correspondants n'ont pu être obtenus jusqu'ici, une étude des propriétés acido-basiques des quatre ligands bis- catécholiques possédant une fonction aminé tertiaire, LEt3H₅, LEt5H₅, LAc3H₅, et LAc5H₅ (57-60), et celle de leurs ferrâtes montre que ces ligands se comportent comme des sidérophores. Dans la plupart des cas, l'attribution de tous les pKa a pu être effectuée pour chaque ligand, tandis que dans le cas des ferrâtes correspondants seuls les pKa moyens des protons catécholiques, en position ortho- et meta-, sont accessibles, ainsi que ceux des acides carboxyliques et des aminés. Enfin, une estimation des constantes d'affinité, b, et des pFes est proposée. Les valeurs obtenues sont comparables à celles de sidérophores to-catécholiques naturels, tel le composé de Tait II.

: The synthesis of imidazolides 3a-c, benzimidazolides 4a-d and imidazo-[4,5b]-pyridines 4e-h, starting from 7V-acyl imidates 1 and 1,2-diamines 2 is described. (Chap. I)In the second part, two synthesis strategies, SEA and AES, are developed in the aim of producing antibiotic-siderophore-like conjugates. A secondary amine 13 is first prepared from spermidine 5 and 2,3-dihydroxybenzoic acid 7. In the first strategy, a C3 or C5 linker, bearing a carboxylic moiety, is grafted onto the central nitrogen atom of the amine 13. After deprotection of the catechol groups, four ligands are obtained 57-60. In the second strategy, C3 and C5 linkers are directly grafted onto the unprotected antibiotic, ampicillin 29. Even if up-today the corresponding antibiotic-siderophore-like conjugates are not obtained, the studies of their acid-base properties and of their iron(III) chelates demonstrate these molécules, LEt3H₅, LEt5H₅, LAc3H₅, et LAc5H₅ (57-60), to behave as siderophores. Practically, ail the individual pKa values have been measured for the free ligands, while for their iron(III) chelates, only the average pKa values of both ortho- and meta- catecholic protons were obtained, and the carboxylic and amine ones. Then, their affinities for Iron(III), b, and their pFes deduced from kinetic experiments show these new bis-catecholic siderophores, LEt3H₅, LEt5H₅, LAc3H₅, et LAc5H₅, can compete with natural bis-catecholic ones, such as Tait’s compound II.