Caractérisation moléculaire des déficits immunitaires héréditaires liés à un défaut de la commutation isotypique des immunoglobulines

Molecular characterization of inherited immunoglobulin class switch recombination deficiencies

• Auteur / Autrice : Sophie Peron
• Direction : Anne Durandy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypermutation somatique des gènes des immunoglobulines

Lymphocytes B

Réparation de l'ADN

Cassures double-brin de l'ADN

Région switch des immunoglobulines

Déficits immunitaires

Résumé

La generation du repertoire des anticorps s'effectue en deux etapes: la generation du repertoire primaire dans la moelle osseuse et celle du repertoire secondaire dans les organes lymphoïdes secondaires. Dans les organes lymphoïdes secondaires, l'activation des lymphocytes b par l'antigene (ag) sous la dependance des lymphocytes t aboutit a la generation des centres germinatifs dans lesquels les deux evenements majeurs de la maturation terminale des anticorps interviennent: la commutation isotypique (csr) permettant la production d'immunoglobulines (ig) d'isotypes diversifies, et la generation des mutations somatiques des regions variables (v) des ig (shm). Des anomalies de la voie de maturation terminale des lymphocytes b resultent en des deficits immunitaires primitifs rares caracterises par un defaut de csr associe ou non a un defaut des shm. Parmi les defauts de csr dus a un defaut intrinseque du lymphocyte b, les defauts en activation-induced cytidine deaminase (aid) et en uracil-n glycosylase (ung) ont mis en evidence le role majeur de aid dans la maturation des anticorps. Cependant, la plupart des defauts de csr dus a un defaut intrinseque du lymphocyte b restent de cause moleculaire inconnue et ont fait l'objet de notre etude pendant cette these. Nous avons caracterise deux nouveaux defauts de csr : l'un lie a un defaut en pms2, l'autre associe a une anomalie de la reparation de l'adn. La definition moleculaire des differents defauts de csr presente un interet en clinique humaine et permet une meilleure comprehension des mecanismes complexes de la maturation des anticorps chez l'homme.

Antibody diversity generation occurs in two steps: the primary antibody repertoire is generated in the fetal liver and in the bone marrow by means of the v(d)j recombination process and the secondary antibody repertoire is shaped in secondary lymphoid organs. The terminal maturation of b lymphocytes occurs in the germinal centers of the secondary lymphoid organs following antigen (ag) and t-cell-driven activation. Two major events take place: class switch recombination (csr) resulting in the production of immunoglobulin (ig) of different isotypes and somatic hypermutations (shm). Defects in the terminal maturation of b cells result in ig-csr deficiencies. Ig-csr deficiencies are rare primary immunodeficiencies characterized by a defective ig-csr variably associated with defective shm. Activation-induced cytidine deaminase (aid) and uracil-n glycosylase (ung) deficiencies have established the major role of aid in antibody maturation. Meanwhile, most cases of intrinsic b-cell defects responsible for ig-csr deficiencies are not due to aid or ung deficiencies and are related to unknown molecular basis. The major aim of my thesis was to contribute to the molecular characterization of these immunodeficiencies. We have characterized two new ig-csr deficiencies: the first one is due to pms2 deficiency, the second is assosiated with defective dna repair. The ongoing delineation of inherited ig-csr deficiencies is essential from a medical point of view and contributes to a better understanding of the complex mechanisms underlying antibody maturation in humans.