Activation des voies PI3K/AKT et mTOR dans les LAM : thérapeutiques ciblées et Implication des facteurs de transcription FOXO dans la leucémogenèse

PI3K /AKT and mTOR signaling pathways activation in AML : targeted therapy and implication of FOXO transcription factors in leukemogenesis

• Auteur / Autrice : Sophie Park
• Direction : Didier Bouscary
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur de transcription NF-kappa B

Facteurs de transcription

Phosphorylation

Transduction du signal

Phosphatidylinositol 3-kinases

Leucémie aigüe myéloïde

Résumé

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des maladies clonales qui atteignent des progéniteurs de la lignée myéloïde. Des activations anormales des voies de signalisation, en particulier des voies PI3K/AKT et mTORd, ont été mises en évidence dans ces hémopathies. La première partie de mon travail montre dans les blastes primaires, les effets biochimiques et fonctionnels anti-leucémiques d'un inhibiteur chimique, le Pl-103, inhibiteur à la fois des PI3K de classe la et de mTORCI. II inhibe la prolifération des blastes leucémiques et leur potentiel clonogénique et induit une apoptose mitochondriale dans le compartiment des cellules leucémiques immatures contenant les cellules souches leucémiques. La deuxième partie de mon travail consiste à déterminer le rôle des facteurs de transcription de la famille FOXO dans la biologie des LAM. J'ai montré dans les blastes primaires et dans une lignée leucémique humaine avec I'IC87114, inhibiteur spécifique de l'isoforme p110δ de PI3K, que l'inhibition de la voie PI3K seule ne permet pas de relocaliser les FOXO dans le noyau et que d'autres voies de signalisation sont impliquées dans ce contrôle. J'ai montré dans une 2e partie qu'une inhibition spécifique de l'activité IKK dans les blastes grâce à un inhibiteur de MEMO pourrait jouer un rôle anti-leucémique en inhibant l'activité NF-KB et en activant la fonctionnalité des facteurs de transcription de la famille FOXO en les relocalisant,dans le noyau. Ces résultats suggèrent que la compréhension des mécanismes d'activation des voies de signalisation dans les blastes primaires et de leur connexion, permettront de définir des stratégies d'inhibition ciblées, dans le traitement des LAM.

The PI3K/AKT and mTORCI signaling pathways are frequently activated in AML. MTORd inhibition with RAD001 induces PI3K/AKT activation and both pathways are activated independently, providing a rationale for dual inhibition of both pathways. Pl-103 is a new potent PI3K/AKT and mTOR inhibitor. In blast cells, Pl-103 inhibits leukemic proliferation, the clonogenicity of leukemic progenitors and induces mitochondrial apoptosis, especially in the compartment containing the leukemic stem cells (LSC). Pl-103 has additive pro-apoptotic effects with etoposide in blast cells and in immature leukemic cells. Interestingly, Pl-103 does not induce apoptosis in normal CD34+ cells and has moderate effects on their clonogenic and proliferative properties. FOXO transcription factors have a key role in the control of cell survival. Intracellular localization of FOXO is regulated in part by phosphorylation by différent kinases, especially AKT. I have shown that the specific inhibition of PI3K activity in AML with IC87114, an inhibitor of the p110δ isoform, does not induce apoptosis, does not relocalize FOXOSa in the nucleus and does not induce FasL and Bim target genes expression. Moreover, my data supports the fact that the IKK complex is frequently activated in AML and probably represents the main kinase that controls the localization of FOXOSa in AML, even in AML samples with constitutive PI3K activation. Finally, these results do suggest that the specific targeting of the IKK activity in AML may induce apoptosis by inhibiting NF-KB translocation and by inducing FOXOSa localization in the nucleus.