Etude de l'infiltration lymphocytaire dans les syndromes parkinsoniens

Lymphocyte brain infiltration in parkinsonian syndroms

• Auteur / Autrice : Vanessa Brochard
• Direction : Étienne Hirsch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du vieillissement
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokines

Substantia nigra

Lymphocytes T CD8+

Lymphocytes T CD4+

1-Méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine

Maladie de Parkinson

Résumé

La maladie de Parkinson est caractérisée par la mort lente et progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SN). Cette perte est associée à une réaction gliale et neuroinflammatoire potentiellement délétère. Notre hypothèse est qu'une infiltration lymphocytaire dans les zones lésées du cerveau jouerait un rôle essentiel dans la régulation de cette réaction et l'entretien de la dégénérescence des neurones DA. Nous avons pu montrer chez les patients parkinsoniens et dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson (souris intoxiquées par le neurotoxique MPTP), une augmentation du nombre de lymphocytes T CD8+ et CD4+, mais pas des lymphocytes B, dans la SN. Par ailleurs, des souris déficientes en lymphocytes T ou plus spécifiquement en lymphocytes T CD4+ sont partiellement protégées contre la toxicité du MPTP. Enfin, le rôle délétère de ces lymphocytes semble mettre en jeu la voie pro-apoptotique Fas/FasL, mais pas l'IFN-y. Concernant les modalités d'infiltration de ces cellules à travers la barrière hémato-encéphalique, nos données suggèrent une pénétration selon un mode actif, mettant en jeu diverses molécules d'adhésion telles qu'ICAM-1, et des molécules de chimioattraction telles que CCR1, CCR5, CXCR3 et leurs ligands respectifs. Au total, nos résultats proposent ainsi une réelle utilité à cibler le système immunitaire adaptatif dans une approche de stratégie thérapeutique pour la maladie de Parkinson

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by a slow and progressive loss of dopaminergic neurons in the mesencephalon, associated with potentially deleterious glial reaction and neuroinflammatory processes. We have investigated whether a recruitment of circulating lymphocytes into the lesionned brain area could play a key role in regulating the glial reaction and in the maintenance of neuronal degeneration. We have shown that CD8+ and CD4+ T-cells, but not B-cells, invade the brain in postmortem PD specimens and in the l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model of PD during the course of neuronal degeneration. We have further demonstrated that removal of mature T lymphocytes or CD4+ T cells markedly attenuates MPTP-induced dopaminergic cell death. Importantly, T-cell-mediated dopaminergic toxicity requires the expression of Pas ligand but not IFN-y. Regarding the mechanism of lymphocyte entry through the blood-brain-barrier (BBB), our data suggest an active process of entrance involving adhesion molecules such as ICAM-1, and chemoattractant factors such as CCR1, CCR5, CXCR3 and their respective ligands. Altogether, our data provide a rationale for targeting the adaptive arm of the immune System as a therapeutic strategy in PD.