Transferts trogocytiques de fonctions et sensibilités : un mécanisme de régulation immunitaire par mimétisme démontré dans le cas de la molécule tolérogène HLA-G

Trogocytics transfer of functions and sensibilities : an immune regulatory mechanism by mimicry demonstrated in the case of the immuno-suppressive HLA-G molecule

• Auteur / Autrice : Julien Caumartin
• Direction : Edgardo D. Carosella
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T régulateurs

Cellules tueuses naturelles

Antigènes HLA

immunologie

Communication cellulaire

Système immunitaire

Résumé

La reconnaissance antigénique, s'établissant entre les cellules du système immunitaire et leurs cellules cibles, induit une réorganisation des molécules exprimées à leur surface dans une zone dénommée synapse immunologique. Il est montré que des transferts de membrane peuvent se produire au cours de la reconnaissance antigénique entre les cellules en contact. Nous avons choisi d'étudier un de ces mécanismes de transfert dénommé trogocytose. La trogocytose correspond à un transfert de membrane et de molécules qui sont associées aux portions membranaires échangées. Bien que la trogocytose soit un processus de mieux en mieux décrit, il n'est pas encore démontré chez l'Homme l'implication que peuvent avoir les molécules acquises sur la fonction des cellules acceptrices. Les résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de démontrer que la trogocytose avait un impact fonctionnel sur la réponse immunitaire et ont conduits à deux faits majeurs. Tout d'abord, nous avons démontré que le transfert de portions membranaires contenant la molécule tolérogène HLA-G de cellules cibles à des cellules effectrices, telles que des lymphocytes T ou des cellules NK, conduisait à l'arrêt de leur prolifération ainsi qu'à l'inhibition de leurs fonctions effectrices. Par ailleurs, l'acquisition de HLA-G à la surface des cellules T ou NK par trogocytose leur confère des propriétés suppressives amplifiant ainsi le mode d'action de la molécule HLA-G dans l'échappement tumoral. Par la suite nous nous sommes intéressés à la trogocytose du récepteur à HLA-G appelé ILT-2 principalement exprimé à la surface des cellules myéloides. Nos données indiquent que le récepteur ILT-2 est capables de transférer par trogocytose de monocytes à des lymphocytes T et de les rendre ainsi sensible à l'action de la molécule HLA-G. En effet la prolifération et les fonctions cytotoxiques de lymphocytes T ayant acquis ILT-2 à leur surface sont inhibées par des cellules tumorales exprimant HLA-G à leur surface. En conclusion, nos travaux démontrent que la trogocytose a (i) un impact fonctionnel chez l'Homme, que (ii) le système immunitaire est extrêmement flexible au cours de la réponse immunitaire et (iii) qu'il existe un nouveau niveau de régulation de la réponse immunitaire se situant après la prise de fonction des cellules effectrices permettant l'adaptation de la fonction des cellules effectrices au micro-environnement local.

The antigenic interaction, which occurs between immune cells and their targets, implies a supra-molecular reorganization of molecules expressed at their surface within a specific area named immunological synapse. It was shown that membrane fragments and associated molecules can transfer during antigenic interaction between cells. We investigated one of this transfer process thereafter named trogocytosis, Trogocytosis corresponds to membrane and anchored molecules transfer between interacting cells. Although trogocytosis is more and more described in Human, no functional consequences have been demonstrated for trogocytosis in Human. The results obtained during my thesis demonstrate that trogocytosis can have a major impact on immune response. We first showed that the immune-suppressive HLA-G molecule can transfer by trogocytosis from expressing target cells to effector cells, such as T lymphocytes or NK cells, inhibiting T and NK cells proliferation and function. Moreover, HLA-G acquisition at T and NK cells surface by trogocytosis made them acting as suppressive cells spreading the immune-suppressive properties of HLA-G. Then, we investigated trogocytosis of the main receptor of HLA-G, ILT-2, expressed at the cell surface of APC cells. We demonstrated that ILT-2 receptor can transfer by trogocytosis from monocytes to T cells rendered them sensitive to HLA-G inhibition. Indeed, we showed that ILT-2 acquisition inhibits proliferation and cytotoxic function of T cells in presence of HLA-G expressing tumor cells. Consequently, we demonstrated that (i) trogocytosis can have a fonctional impact in Human, (ii) we highlight the extreme flexibility of the immune System during immune responses, and (iii) we evidenced a new but crucial level of immune regulation. Such a mechanism would find its relevance as a way to adapt the function of effectors to local micro-environments.