Les cibles transcriptionnelles potentielles de FOXL2 : un facteur de transcription impliqué dans le développement et le maintien de la fonction ovarienne

Potential transcriptional targets of FOXL2 : a transcription factor implicated in ovarian development and function, identified by transcriptomics

• Auteur / Autrice : Frank Ricardo Batista Pelaez
• Direction : Reiner A. Veitia, Marc Fellous
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génomes et protéines
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Blépharophimosis

Insuffisance ovarienne primitive

Ovaire

Facteurs de transcription Forkhead

Résumé

FOXL2 est un facteur de transcription dont les mutations sont responsables du syndrome du BPES, qui dans certains cas est associé à l'infertilité. FOXL2 s'exprime majoritairement dans l'hypophyse, les paupières, ainsi que dans les cellules de la granulosa des follicules ovariens. Dans le contexte ovarien, FOXL2 est exprimé depuis le stade de gonade indifférenciée jusqu'à la ménopause, et est le marqueur le plus précoce de la différenciation ovarienne connu à ce jour. FOXL2 et ses cibles transcriptionnelles sont donc un excellent modèle d'étude de la fonction et du développement ovariens dans des conditions normales et pathologiques. J'ai donc cherché à identifier les cibles transcriptionnelles de FOXL2 dans le contexte ovarien, ainsi qu'à étudier l'impact des mutations de FOXL2 sur sa fonction. L'analyse des cibles potentielles de FOXL2, par une approche transcriptomique globale, a permis de montrer que, dans le contexte ovarien, FOXL2 semble être impliqué dans la détoxification des espèces réactives de l'oxygène, l'apoptose, l'inflammation, ainsi que, comme il avait été décrit précédemment, la stéroïdogenèse. Par ailleurs, nous avons montré que des expansions de la polyalanine induisent une délocalisation cytoplasmique et une agrégation de la protéine alors que la forme sauvage se localise dans le noyau de manière diffuse. Ces expansions induisent également une perte de mobilité ainsi qu'une perte de fonction de la protéine. D'autres types de mutations induisent également une délocalisation cytoplasmique et une agrégation de la protéine. Ceci est le cas de la mutation p. Leu109Pro localisé dans le domaine forkhead et qui entraîne une perte de fonction de FOXL2.

FOXL2 is a transcription factor whose mutations are responsible for the BPES syndrome, which can be associated to infertility. FOXL2 is expressed mostly in the pituitary, eyelids and by the granulosa cells in the ovary. In this context, FOXL2 is expressed from the bipotential gonad stage until menopause, and constitutes the earliest ovarian differentiation marker known. FOXL2, along with its targets, are an excellent model to study the ovarian development and function in normal and pathological conditions. I have aimed to identify transcriptional FOXL2 targets in the ovary, as well as the impact of FOXL2 mutations in its function. The analysis of potential FOXL2 targets by transcriptomics have allowed to show that FOXL2 could be implicated in reactive oxygen species detoxification, apoptosis, inflammation as well as in steroidogenesis. Furthermore, we have shown that polyalanine expansions lead to the mislocalisation and aggregation of FOXL2, while the wild-type form locates in the nucleus in a diffuse manner. These expansions lead to a loss of mobility as well as the loss of function of the protein and these features are a function of the length of the expansion. Other types of mutations lead to the mislocalisation and aggregation FOXL2. Namely, the mutation p. Leu109Pro leads to the loss of function of the protein. A 3D model of FOXL2 has allowed us to suggest that the aminoacid Leu109 would participate in the protein-DNA interaction.