Etude des modifications post-traductionnelles de Bcl10 et de leurs effets sur l'activation de NF-(kappa)B induite par le récepteur des lymphocytes T

Study of post-translational modifications of Bcl10 and their effects on TCR-induced NF-{kappa}B activation

• Auteur / Autrice : Camille Lobry
• Direction : Robert Weil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transformation cellulaire néoplasique

Phosphorylation

Lymphome B de la zone marginale

Lymphocytes T

Transduction du signal

Facteur de transcription NF-kappa B

Résumé

L'activation des facteurs de transcription de la famille NF-{kappa}B en réponse à une stimulation antigénique joue un rôle très important pour la différentiation des lymphocytes, leur activation, leur prolifération et leur protection contre l’apoptose. De nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires menant à l'activation de NF-{kappa}KB, mais comment cette activation est régulée et contrôlée est beaucoup moins bien compris. Des études récentes ont montré que la protéine Bcl10 joue un rôle clef dans l'activation de NF-{kappa}B en réponse à une stimulation antigénique dans les lymphocytes. Mon travail a montré qu'en plus d'être un régulateur positif de l'activation de NF-{kappa}B induite par la stimulation du TCR, Bcl10 était également un régulateur négatif de cette voie de signalisation car sa phosphorylation par le complexe NEMO/IKK conduit à sa dégradation par le proteasome. De façon surprenante, nous avons montré que le blocage de la dégradation de Bcl10, par mutagénèse de certains de ses sites de phosphorylation ou par le traitement avec des inhibiteurs du proteasome, était responsable de sa présence dans le noyau. Cette localisation nucléaire étant caractéristique de certains lymphomes du MALT des mutations de Bcl10 au niveau de ses sites de phosphorylation pourrait être dans certains cas responsable de la maladie. Par ailleurs, la présence de Bcl10 dans le noyau lorsqu'il est muté pourrait jouer un rôle régulateur de la transcription. L'étude des mécanismes de régulation de Bcl10 devrait permettre de mieux comprendre les dysfonctionnements cellulaires à l'origine des lymphomes du MALT et pourrait également offrir de nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques.

Antigen-induced NF-{kappa}B activation plays a crucial role in a large number of biological process including lymphocyte proliferation, activation, differentiation and protection against apoptosis. Progress have been made in the understanding of the molecular events leading to NF-{ kappa} B activation, but how this activation is regulated and controlled is largely misunderstood. Recent studies have shown that Bcl10 protein plays a key role in antigen-induced NF-{kappa}B activation. My work has unravelled that Bcl10 is not only a positive but also a negative regulator of antigen-induced NF-{kappa}B activation. I have shown that after TCR-induced NF-{kappa}B activation Bcl10 is phosphorylated by the NEMO/IKK complex and subsequently degraded by the proteasome. Interestingly, inhibiting the TCR-induced Bcl10 degradation either by mutating the phospho-acceptor sites or by using a proteasome inhibitor leads to the accumulation of Bcl10 inside the nucleus. This nuclear localisation of Bcl10 is a hallmark of some subtypes of Mucosa associated with lymphoid tissues lymphomas and mutations of BcllO phospho-acceptor sites could be involved in the pathogenesis of MALT lymphomas. The study of Bcl10 regulation mechanisms could allow us to better understand the molecular events involved in the pathogenesis of MALT lymphomas and lead to the design of new therapeutic agents.