Méthodologie et synthèse d'une chimiothèque de molécules macrocycliques

Methodology and synthesis of library of macrocycles

• Auteur / Autrice : Sophie Beauvière
• Direction : Jean Herscovici
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Macrocycle

Synthèse Orientée vers la Diversité

Génétique Chimique

Chimiothèque

Amination réductrice

Cycloaddition [3+2] de Huisgen

Résumé

La génétique chimique est un domaine émergeant qui cherche à identifier des petites molécules organiques capables de moduler l'expression des protéines. Pour identifier ces molécules, la génétique chimique utilise des chimiothèques constituées de molécules présentant la plus grande diversité structurale pour pouvoir cribler le plus grand nombre de protéines possibles. Cette thèse décrit la préparation d'une nouvelle famille de macrocycles. En effet, les macrocycles sont des molécules tridimensionnelles possédant un certain nombre de conformations stables et permettent donc d’introduire une grande diversité structurale. Pour réaliser ces macrocycles, nous avons conçu une stratégie basée sur l’utilisation de synthons thiazolidines combinée à une réaction de cyclisation d’Huisgen suivie d’une réaction d’amination réductrice permettant la fermeture du cycle. Ce plan de synthèse permet la préparation de macrocycles de plus de 18 atomes en quelques étapes avec de bons rendements. L'évaluation des propriétés biologiques de ces molécules par la technique des puces à petites molécules a montré une forte affinité de ces macrocycles pour la streptavidine.

Chemical genetic is an emerging domain that tries to identify small organic molecules able to modulate protein expression. To identify these molecules, chemical genetic uses libraries presenting the biggest structural diversity to be able to screen the largest number proteins. This thesis describes the preparation of a new family of macrocycles. Macrocycles are three-dimensional molecules having several stable conformations and thus allowing the introduction of structural diversity. To synthesize these macrocycles, we conceived a strategy based on the combined use of thiazolidines like synthons with a Huisgen’s cycloaddition followed by a reductive amination that allows the ring closure. This synthetic strategy allows the preparation of macrocycles of more than 18 atoms in few steps with good yields. Evaluation of the biological properties of these molecules using small molecules microarrays shows a strong affinity of these macrocycles to streptavidin.