Auteur / Autrice : | Jonathan Pol |
Direction : | Patrick Soussan |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Infectiologie. Virologie moléculaire et médicale |
Date : | Soutenance en 2008 |
Etablissement(s) : | Paris 6 |
Mots clés
Résumé
Avec près de 400 millions de porteurs chroniques, le Virus de l’Hépatite B (VHB) est un problème majeur de santé publique mondiale. Le suivi des patients infectés est nécessaire pour prévenir l’évolution de la maladie virale et adapter le traitement. Nous avons testé et validé une nouvelle méthode de diagnostic du VHB circulant, basée sur la PCR quantitative, et présentant une fenêtre de détection plus large que les méthodes standards, basées sur l’hybridation moléculaire Par ailleurs, notre groupe a suggéré un impact de la variabilité génétique du VHB, impliquant la synthèse de particules virales défectives, sur la pathogenèse virale. Ces particules défectives du VHB sont générées après encapsidation-rétrotranscription d’un ARN viral épissé. De plus, cet ARN viral épissé code pour une nouvelle protéine du VHB, identifiée au laboratoire : la protéine HBSP Chez les patients chroniquement infectés, nous avons montré que la proportion de particules défectives circulantes et la présence d’anticorps anti-HBSP étaient associées à la sévérité de la maladie hépatique. Afin de caractériser l’influence de la protéine HBSP sur la pathogenèse virale nous avons étudié, in vitro par RT-qPCR, son impact sur le profil d’expression transcriptionnel de gènes cellulaires. Par cette approche, nous avons mis en évidence une diminution de l’expression de gènes inductibles par le facteur NF-κB. Nous avons confirmé une inhibition de l’activation de la voie NF-κB en réponse à la cytokine inflammatoire TNF-α. Dans ces conditions, l’inhibition de la voie NF-κB, anti-apoptotique, était accompagnée d’une suractivation de la voie des JNK, pro-apoptotique. Ces observations pourraient expliquer la sensibilisation à l’apoptose des cellules exprimant HBSP. En conclusion, nos données permettent d’élargir nos connaissances sur la biologie du VHB et apportent de nouveaux arguments en faveur d’un rôle direct du virus dans la pathogenèse