Nouvelle approche anti-tumorale : ciblage de la camptothécine vers les gènes IGF-I et IGF-IR

Specific targeting of IGF-I and IGF-IR genes with antitumoral camptothecins

• Auteur / Autrice : Kahina Oussedik
• Direction : Paola Barbara Arimondo
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

IGF-I [Insulin-like growth factor I]

IGF-IR [Insulin-like growth factor I receptor]

Topoisomérase I

Camptothécine

Stratégie anti-gène

Oligonucléotide formant des triple-hélices

Résumé

Mon projet s’inscrit dans le cadre du développement de nouvelles approches ayant pour objectif l’inhibition des gènes IGF-I et de son récepteur IGF-IR dans les cellules cancéreuses. Pour inhiber l’expression de ces gènes, nous avons utilisé la stratégie anti-gène. Il s'agit de reconnaître spécifiquement une séquence d’ADN en double-hélice et de former une triple-hélice locale entre l’ADN cible et un oligonucléotide synthétique (OFT). La stratégie que j’ai développée repose, en particulier, sur l’utilisation des OFTs comme guide pour positionner des inhibiteurs de topoisomérase I, et plus précisément la camptothécine (CPT), uniquement aux sites d’intérêts. Pour cela, nous avons synthétisé des conjugués OFT-CPT, que nous avons validés in vitro puis ex vivo sur un modèle d'hépatocarcinome de rat contenant un gène rapporteur et dans les cellules humaines du cancer de la prostate, DU145. Les résultats ont été validés par l’utilisation des techniques comme l’ARN interférence, la PCR quantitative en temps réel et la visualisation par immunofluorescence de foyers de γH2AX. Nous avons également appliqué cette stratégie à d’autres familles de conjugués, contenant soit un autre agent de coupure de l’ADN comme la bléomycine, soit un autre ligand de l’ADN, comme les MGB. Globalement ce travail montre qu’il est possible d’accroître la spécificité d’action des molécules utilisés en chimiothérapie.