Un nouveau modèle pour étudier la physiopathologie des chondrodysplasies liées à la FGFR3

A new mouse model to study chondrodysplasias physiopathology associated to FGFR3 mutation

• Auteur / Autrice : Stéphanie Pannier
• Direction : Laurence Legeai-Mallet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique humaine
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chondrodysplasie ponctuée

Achondroplasie

Récepteur de type 3 des facteurs de croissance fibroblastique

Résumé

FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) est responsable d'une famille de chondrodysplasies de sévérité variable regroupant l'hypochondroplasie, forme modérée, l'achondroplasie, nanisme le plus fréquent et le nanisme thanatophore, forme sévère. Afin de comprendre les conséquences des mutations activatrices sur le développement squelettique, un nouveau modèle murin a été généré exprimant une mutation de nanisme thanatophore. Les souris mutantes présentent un nanisme sévère évolutif avec des os longs courts et trapus, une plaque de croissance désorganisée et un retard d'ossification épiphysaire. De plus, des anomalies de l'épithélium sensoriel de la cochlée ont été mises en évidence et sont responsables d'une surdité chez la souris mutante. Parallèlement, une étude a été réalisée chez l'humain montrant également un retard d'âge osseux et une surdité neurosensorielle dans l'achondroplasie. Ces résultats confirment le rôle primordial de FGFR3 dans l'ossification enchondrale et l'audition.

FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) cause several chondrodysplasias, including hypochondroplasia, mild phenotype, achondroplasia, most common form of human dwarfism, and thanatophoric dysplasia, severe dwarfism. To investigate the role of activating FGFR3 mutation in skeletal development, we introduced fgfrS mutation in mouse genome corresponding to the thanatophoric dysplasia. The mutant mice displayed severe dwarfism with shortened long bones, growth plate disturbed and secondary ossification center delayed. In addition, the mutant mice exhibited mild deafness with defect in epithelial sensory cells of the inner ear. At the same time, a human study was performed: a bone age delay and a sensorineural hearing loss were also observed in achondroplasia patients. Our results demonstrate the crucial role of FGFRS in endochondral ossification and auditory system.