Identification et caractérisation d'un nouveau syndrome lymphoprolifératif lié à l'X causé par des mutations dans le gènes BIRC4 codant la molécule anti-apoptopique XIAP

Identification and characterization of a novel X-linked lymphoproliferative syndrome caused by mutations in BIRC4 gene

• Auteur / Autrice : Stéphanie Rigaud
• Direction : Sylvain Latour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndromes lymphoprolifératifs

Déficits immunitaires

immunologie

Apoptose

Infections à virus Epstein-Barr

Cellules T tueuses naturelles

Résumé

L'homéostasie des lymphocytes au cours de la réponse immunitaire est un mécanisme soumis à une régulation très fine. Chez l'homme, des défauts d'homéostasie lymphocytaire conduisent à de nombreuses maladies. Le syndrome de Purtilo ou syndrome lymphoprolifératif lié à l'X (XLP) est une immunodéfïcience primaire rare caractérisée par une sensibilité accrue des patients à l'infection par le virus Epstein-Barr. La majorité des patients souffrent d'une mononucléose infectieuse sévère associée à un syndrome d'hémophagocytose. Le gène responsable de 80% des formes de XLP a été identifié en 1998, il s'agit du gène SH2D1A qui code pour SAP, une protéine adaptatrice de signalisation. Mon travail de thèse a consisté à étudier les formes de XLP sans mutation de SAP. Les résultats obtenus au cours de cette étude ont permis d'identifier le gène BIRC4 codant pour XIAP, et d'analyser et de caractériser les défauts moléculaires, cellulaires et fonctionnels associés à des mutations dans ce gène.

The homeostasis of the immune response requires tight regulation of the proliferation and apoptosis of activated lymphocytes. In humans, defects in immune homeostasis result in lymphoproliferation disorders. The X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP) is a rare, inherited immunodeficiency that is characterized by lymphohystiocytosis, hypogammaglobulinaemia and lymphomas, and that usually develops in response to infection with Epstein-Barr virus (EBV). Mutations in the signalling lymphocyte activation molecule (SLAM)-associated protein SAP, a signalling adaptor molecule, underlie 80% of cases of familial XLP. During my PhD, we identify mutations in the gene that encodes the X-linked inhibitor-of-apoptosis XIAP (also termed BIRC4) in patients with XLP from three families without mutations in SAP. By identifying an XLP immunodeficiency caused by mutations in XIAP, we show that XIAP is a potent regulator of lymphocyte homeostasis in vivo.