Vers la compréhension des mécanismes pathogènes des mutations du gène NOTCH3 dans la maladie CADASIL

Towards the understanding of the pathogenic mechanisms of mutations in the NOTCH3 gene in the CADASIL disease

• Auteur / Autrice : Marie Monet
• Direction : Anne Joutel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

CADASIL

Démence vasculaire

Myocytes du muscle lisse

CADASIL

Résumé

CADASIL est une forme héréditaire de maladie des petites artères cérébrales, caractérisée par des altérations sévères des cellules musculaires lisses vasculaires (CML) et la présence de dépôts spécifiques (GOM). CADASIL est causée par des mutations extrêmement stéréotypées du gène NOTCH3, qui code pour un grand récepteur exprimé de façon prédominante à la membrane des CML. Mon travail de thèse a consisté à étudier les mécanismes de l'effet pathogène des mutations CADASIL et plus particulièrement à déterminer si cette maladie résulte ou non d'une dysfonction du récepteur NOTCH3. Nous avons identifié, par des approches in vitro et in vivo, 2 classes distinctes de mutations CADASIL, et nos résultats suggèrent des mécanismes différents quant à l'effet pathogène : le gain d'une nouvelle fonction pour la lère classe de mutations et un effet dominant négatif pour la seconde. Les travaux à venir viseront à identifier et caractériser cette nouvelle fonction ainsi qu'à déterminer dans quelle mesure cette nouvelle fonction pourrait participer au processus pathogène pour les mutants de la seconde classe.

CADASIL is an inherited vascular dementia characterized by the degeneration of vascular smooth muscle cells (SMC) and the presence of specific deposits (GOM). CADASIL is caused by highly stereotyped mutations in the NOTCH3 gene, which encodes a large receptor primarily expressed at the SMC plasma membrane. The aim of my thesis was to study the mechanisms of the pathogenic effect of CADASIL mutations, particularly, to determine whether this disease result or not from a NOTCH3 receptor I dysfunction. We identified, by in vitro and in vivo approaches, two distinct classes of CADASIL mutations, and our results suggest different mechanisms for the pathogenic effects : the gain of a new | function for the first class of mutations and a dominant negative effect for the second one. Additional studies are needed to identify and characterize this new function and to determine to I what extent this new function could participate in the pathogenic process for the second class of mutants.