Thèse soutenue

Recherche de nouveaux antibactériens ciblant la peptide déformylase : synthèse et tests d'activité in vitro et in cellulo
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Auteur / Autrice : Sylvain Petit
Direction : Isabelle Artaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomédicale
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (Paris ; 2010-2013)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'accroissement de la résistance des bactéries aux antibiotiques a conduit à l'exploration de nouvelles cibles biologiques comme la Peptide Déformylase (PDF). Cette métalloprotéase impliquée dans la maturation des protéines est essentielle à la croissance bactérienne. L'acide 5-bromo-7/f-indolyl-3-acétohydroxamique est un inhibiteur issu du criblage RMN. Cette molécule "lead" possède une fonction hydroxamique se liant au métal, et un motif 5-bromoindole qui la rend sélective des PDFs bactériennes. Les études in cellulo sur les souches bactériennes ont montré que ce composé présentait un effet antibactérien sur la souche B. Subtilis Gram(+) et qu'il était sans effet sur la souche d'E. Coli Gram(-). Au cours de cette thèse, a été réalisé la première étude structure/activité complète d'un inhibiteur en série hétérocyclique: i) en modifiant la nature et la position du substituant sur le corps indolique pour augmenter l'affinité vis-à-vis de la PDF1B, et en tester les limites vis-à-vis de la PDF2; ii) en introduisant des substituants sur l'azote indolique de façon à augmenter les effets antibactériens. Sur le plan syntétique, les fonctionnalisations en 1 et 3 du noyau indolique et l'introduction de la fonction acide hydroxamique ont été optimisées. Plusieurs composés dérivés de la molécule "lead" ont été synthétisés et leurs effets inhibiteurs et antibactériens ont été évalués sur différents types de PDF et de souches dont des pathogènes. L'affinité des composés pour la PDF augmente avec la lipophilie. Le dérivé JV-benzylé a une CIso de 8 nM sur la PDF2 et une CMI comprise entre 1 et 2 mg/L sur B. Subtilis. Le manque d'activité in cellulo observée sur E. Coli peut avoir trois origines : i) désactivation par hydrolyse de l'acide hydroxamique; ii) mauvaise perméabilité des composés à travers les parois bactériennes; iii) éjection des composés par un système d'efflux.