Effets d'un inhibiteur des domaines SH3 de Grb2 sur des cellules K562 exprimant Bcr-Abl

• Auteur / Autrice : Yunbin Ye
• Direction : Michel Vidal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine adaptatrice GRB2

Protéines de fusion bcr-abl

Leucémie myéloïde chronique

Apoptose

Résumé

Dans la LMC, Grb2 se lie à Bcr-Abl et active la voie de Ras qui induit la transformation de cellules souches hématopoïétiques. Le peptidimer-c a été conçu pour bloquer l'interaction entre Grb2 et ses ligands. Dans les cellules K562 exprimant Bcr-Abl, le peptidimer-c peut pénétrer dans les cellules et d'interagir avec les domaines SH3 de Grb2. Il inhibe la prolifération des cellules dans une manière dose-dépendante. Le traitement combiné du peptidimer-c avec l'imatinib ou d'autres médicaments a un effet synergique ou additif sur l'inhibition du clonage de cellules. Le peptidimer-c induit la nécrose et l'apoptose. Il induit l'arrêt en phase S, par régulation négative de la cycline A et de la cdk2. Par ailleur, le peptidimer-c provoque le changement de l'expression de certaines gènes impliques dans l'apoptose, l'angiogenèse, le cycle cellulaire dans les cellules K562.

In CML, Grb2 binds to Bcr-Abl and activates the Ras signal pathway which induces the transformation of haemotopoietic stem cell. Peptidimer-c had been designed to block the interaction between the Grb2 and its ligands. In Bcr-Abl positive K562 cells, the peptidimer-c can enter the cells and interact with Grb2 SH3 domains. It inhibits K562 cell proliferation in a dose-dependent manner. The combined treatment of peptidimer-c with Gleevec and other anti-CML drugs had synergetic or additive effects on the inhibition of K562 colony formation. Peptidimer-c significantly increases K562 cell hypodiploid percentage. It results in K562 cell necrosis, induces the cell apoptosis by activating the caspase-3. It induces S phase arrest, concomitantly with down-regulation of cyclin A and phospho-cdk2. Gene chip assay demonstrated that peptidimer-c causes the change of gene expression of K562 cells which are those for apoptosis, angiogenesis, cell cycle, and some other functions.