Pyrazino-, Imidazo- et Triazolo-pyranoacridones à potentialités antitumorales : synthèse et évaluation biologique

Pyrazino-, Imidazo- and Triazolo-pyranoacridones as potential antitumour agents : synthesis and biological evaluation

• Auteur / Autrice : Thê Hùng Nguyen
• Direction : François Tillequin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Conception

Anticancéreux

Dérivés

Acronine

Résumé

Le diacétate du diol de la benzo[b]acronycine (S23906-1) a montré in vivo une activité antitumorale marquée et a fait l’objet d’essais cliniques de phase I durant lesquels une toxicité plaquettaire est apparue. Pour obtenir des composés aussi actifs mais présentant un profile pharmacocinétique modifié, nous avons choisi de préparer des composés de seconde génération comportant un cycle A azoté. L’accès à ces composés sera optimisé par l’obtention d’un intermédiaire commun, la 9,10-diaminoacronycine. Une trentaine de dérivés appartenant aux trois séries pyrazino[2,3-b], imidazo[4,5-b] et triazolo[4,5-b]acronycine ont été préparés. L’évaluation de l’activité cytotoxique de ces composés a été réalisée sur deux modèles cellulaires : la leucémie murine L1210 et le carcinome épidermoïde buccal humain KB-3-1. Le diacétate de la (±)-cis-1,2-dihydroxy-pyrazino[2,3-b]acronycine s’est révélé le plus prometteur avec une activité tout à fait comparable à celle du S23906-1.

The diacetate of diol of benzo[b]acronycine (S23906-1) showed a marked antitumor activity in vivo. Platelet toxicity appeared in the course of phase 1 clinical trial. In order to obtain compounds as active as S23906-1 but presenting modified pharmacokinetic properties, products of second generation with a A heterocyclic cycle have been prepared. Access to these compounds was obtained through the intermediacy of 9,10-diaminoacronycine. About thirty pyrazino[2,3-b], imidazo[4,5-b] and triazolo[4,5-b]acronycine have been prepared. The cytotoxic activity of these compounds has been evaluated on two cellular models: L1210 murine leukemia and KB-3-1 epidermoid human carcinoma. The diacetate of the (±)-cis-1,2-dihydroxy-pyrazino[2,3-b]acronycine showed promising cytotoxic activity comparable to that of S23906-1.