Stress nitro-oxydant et microcirculation : caractérisation des effets biologiques des acides trans-arachidoniques, nouveaux médiateurs du stress nitro-oxydant

Nitro-oxidative stress and microvasculature : biological effects of trans-arachidonic acids, new mediators of nitro-oxidative stress

• Auteur / Autrice : Elsa Kermorvant-Duchemin
• Direction : Francine Béhar-Cohen, Florian Sennlaub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thrombospondines

Rétinopathies

Vasodilatation

Microcirculation

Acides arachidoniques

Monoxyde d'azote

Stress oxydatif

Mots clés libres

Thrombospondine 1

Rétinopathies ischémiques

Résumé

Les acides trans-arachidoniques, produits in vivo par l’isomérisation de l’acide arachidonique des membranes cellulaires par le radical NO2·, ont été proposés comme nouveaux marqueurs du stress nitro-oxydant. Très peu de données sont disponibles concernant leur éventuelle activité biologique et leur implication en pathologie. Nous avons caractérisé pour la première fois les effets biologiques des acides trans-arachidoniques sur la microcirculation neuro-rétinienne. Nous avons montré qu’à court terme les acides trans-arachidoniques ont un effet vasodilatateur endothélium-dépendant sur les artérioles cérébrales, médié par un mécanisme non conventionnel mettant en jeu la coactivation de l’hème-oxygénase 2 et des canaux potassiques calcium-dépendants à grande conductance. A plus long terme, nous avons montré que, dans un modèle de rétinopathie ischémique, les acides trans-arachidoniques entraînent une dégénérescence microvasculaire rétinienne en induisant l’apoptose des cellules endothéliales par l’induction de la thrombospondine-1. Nous avons ainsi mis en évidence un nouveau mécanisme par lequel le stress nitro-oxydant participe à la dégénérescence microvasculaire rétinienne dans les rétinopathies ischémiques. Nos résultats montrent que les acides trans-arachidoniques ne sont pas de simples marqueurs du stress nitro-oxydant mais bien des médiateurs de ses effets sur la microcirculation neuro-rétinienne, et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques visant préserver l’intégrité fonctionnelle et anatomique de la microcirculation dans les rétinopathies ischémiques et les pathologies inflammatoires ou neuro-dégénératives

Trans-arachidonic acids are major products of NO2·-mediated isomerization of arachidonic acid within the cell membrane, and have been proposed as new mediators of nitro-oxidative stress. However, their biological relevance is unknown. We characterized the influence of trans-arachidonic acids on neuro-retinal microvasculature and endothelial cell signaling. We showed that trans-arachidonic acids exert an acute endothelium-dependent vasorelaxant effect on rat brain pial microvasculature, through interactive activation of big conductance calcium-dependant potassium channels with heme-oxygenase-2, and in turn, soluble guanylyl cyclase. Long-term effects of trans-arachidonic acids on microvasculature include a selective time- and concentration-dependent apoptosis of microvascular endothelial cells in vitro, resulting in retinal microvascular degeneration ex and in vivo, in a model of ischemic retinopathy. These effects are mediated by an upregulation of the anti-angiogenic factor thrombospondin-1. Our findings provide new insight into the molecular mechanisms of nitro-oxidative stress on neurovascular tone and microvascular injury and suggest new therapeutic avenues in the management of disorders involving nitro-oxidative stress such as ischemic retinopathies and encephalopathies