Recherche Avancée

Thèse soutenue

Etude moléculaire des α-dystroglycanopathies pré et postnatales

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Auteur / Autrice : Céline Bouchet Séraphin
Direction : Alain Legrand
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (Paris ; 2000-2010)
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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Des défauts de glycosylation de l’a-dystroglycane (aDG), glycoprotéine impliquée en particulier dans la contraction musculaire et la migration des neurones, caractérisent plusieurs entités cliniques de sévérité variable, les aDGpathies appartenant au groupe des dystrophies musculaires congénitales (DMC). Ces maladies rares sont associées à la présence de mutations sur six gènes codant pour des protéines directement ou indirectement impliquées dans la glycosylation de l’aDG. L’étude moléculaire de POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN FKRP et LARGE a été réalisée sur deux populations d’origine différentes, d’une part des fœtus sélectionnés sur la présence d’une lissencéphalie II, représentant les formes les plus sévères d’aDGpathies, jusqu’ici inexplorées, et d’autre part, des enfants ou adultes présentant une DMC ± retard mental. L’étude porte sur un nombre important de cas recouvrant toute l’étendue du spectre clinique et indique que les aDGpathies sont caractérisées par une grande hétérogénéité génétique parmi les gènes étudiés, tandis que de nombreux cas restent sans gène identifié. Un même gène peut être à l’origine de syndromes de sévérité variable et un même syndrome, lié à des gènes différents. Le type de mutation intervient donc également dans la sévérité clinique. Les formes cliniques sévères sont plus souvent associées à POMT1 et POMT2, dont les protéines participent à l’activité protéine-O-mannosyltransférase, première enzyme de la O-mannosylation. La nature des gènes et leur nombre à étudier conduisent à mettre en place une véritable stratégie de diagnostic moléculaire, rendue possible grâce à la corrélation phénotype/génotype réalisée dans chacune des populations.