Conception et synthèse d'inhibiteurs de la protéine kinase CK2

Conception and synthesis of CK2 protein kinase

• Auteur / Autrice : Miriam Lopez Ramos
• Direction : Frédéric Schmidt, Liliane Mouawad
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique, chimie organique, modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie anticancéreuse

Criblage pharmacologique

Médicaments -- Conception

Relations structure-activité

Inhibiteurs

Protéine kinase CK2

Résumé

La protéine kinase CK2 exerce une activité de suppression de l'apoptose, et son inhibition permet de restaurer l’apoptose. La Chimiothèque de l’Institut Curie a été criblée à haut débit, ce qui a permis de découvrir de nouveaux inhibiteurs. L’objectif du travail de thèse consiste à améliorer la constante d’inhibition de ces molécules pour en faire un outil biochimique d’investigation sur le rôle de cette kinase et un potentiel médicament pour traiter certaines formes de cancer. Nous avons synthétisé des analogues des touches identifiées lors du screening à haut débit. La modélisation moléculaire a permis de mieux comprendre comment les molécules se fixent dans le site actif de la protéine. Nous avons obtenu une position dans le site actif de CK2 pour chaque composé actif. La co-cristallisation d’un des inhibiteurs a permis de valider ce modèle. Nous avons aussi tenté de retrouver par criblage virtuel les résultats expérimentaux obtenus lors du criblage de la Chimiothèque.

The protein kinase CK2 is engaged in suppression of apoptosis, and its inhibition helps to restore apoptosis. The Library of the Institut Curie was screened, which led to the discovery of new inhibitors. The aim of the thesis work is to improve the inhibition of these molecules to obtain a biochemical tool to investigate the role of this kinase and a potential drug to treat certain forms of cancer. We have synthesized analogues of hit compounds. Molecular modeling allowed a better understanding of how molecules bind in the active site of the protein. We thus obtained a position in the active site of CK2 for each active compound. Co-crystallization of one of the inhibitors helped validating this model. We also performed virtual screening on a subset of compounds from the library.