Thèse soutenue

Inhibiteurs de kinases cyclines-dépendantes : synthèse et étude de leur mécanisme moléculaire d'action

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Auteur / Autrice : Nassima Oumata
Direction : Hervé Galons
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Paris 5
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009Paris)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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Les kinases cyclines dépendantes sont dérégulées dans de nombreuses pathologies. Des hétérocycles inhibiteurs de kinases analogues de la roscovitine, antitumoral en stade clinique 2, ont été synthétisés. L’aspect de méthodologie chimique a d’abord été envisagé notamment en ce qui concerne la voie d’accès aux intermédiaires biaryliques. L’une des molécules le CR8 a fait l’objet d’une étude approfondie. La structure cristalline du complexe CR8- roscovitine a été déterminée mettant en évidence l’interaction de cet inhibiteur avec l’enzyme. L’équipe de biologie a pu établir que cette molécule bloque la production du facteur de survie MCL1 et induit l’apoptose par inhibition dose dépendante des caspases. Un second aspect a été abordé dans ce travail, il s’agit de la synthèse d’outils destinés à la détermination des cibles moléculaires des inhibiteurs. Il a été possible de simplifier la préparation des conjugués de la Roscovitine rendant ainsi plus facile la mise en œuvre de cet outil