Altérations du génome mitochondrial et des fonctions mitochondriales induites par l'alcool et le tamoxifène

Alcohol- and tamoxifen-induced mitochondrial DNA damage and mitochondrial dysfunction

• Auteur / Autrice : Isabelle Larosche
• Direction : Bernard Fromenty
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (Paris ; 2000-2010)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Alcool -- Toxicologie

Toxicologie

Tamoxifène

Stress oxydatif

ADN mitochondrial

Stéatose hépatique

Foie

Effets des médicaments

Mitochondries

Mots clés libres

Superoxyde dismutase à manganèse

Résumé

De nombreux xénobiotiques induisent des altérations des fonctions mitochondriales et de l’ADN mitochondrial (ADNmt), participant ainsi au développement des maladies hépatiques. L'objectif de ce travail est d’étudier les effets du tamoxifène et de l’alcool sur les mitochondries hépatiques ainsi que l’effet modulateur d‘une surexpression de la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD) sur la toxicité mitochondriale de l’alcool : - Le tamoxifène s’accumule dans les mitochondries, inhibe les topoisomérases et altère la réplication de l’ADNmt. La déplétion progressive de l’ADNmt qui s’en suit est associée à une diminution de la respiration mitochondriale, à une inhibition de la β-oxydation et à la stéatose hépatique. - Les souris surexprimant la MnSOD sont plus sensibles aux altérations des fonctions mitochondriales et de l’ADNmt induites par l’alcool, probablement en raison des fortes concentrations d’H202, du radical hydroxyle et des produits de la peroxydation lipidique. Ces travaux ont mis en évidence les altérations mitochondriales provoquées par le tamoxifène ainsi que le rôle délétère d’une surexpression de la MnSOD lors d’une alcoolisation chronique.

Mitochondrial impairment and mitochondrial DNA (mtDNA) lesions contribute to xenobiotic-induced liver lesions. The aim of this study was to evaluate the toxic effects of tamoxifen and alcohol on hepatic mitochondria and to assess the modulating role of manganese superoxide dismutase overexpression (MnSOD) on ethanol-induced mitochondrial damage. We showed that tamoxifen accumulates inside mitochondria, inhibits topoisomérases and alters mtDNA replication leading to a progressive depletion of mtDNA. This decrease in mtDNA levels was associated with the inhibition of mitochondrial respiration and β-oxidation of fatty acids and the development of hepatic steatosis. In the second part, we showed that transgenic mice overexpressing MnSOD are more prone to alcohol-induced mitochondrial damage than wild type mice, probably because of enhanced formation of H202, hydroxyl radical and lipid peroxidation products. Our results show the implications of mitochondrial lesions in tamoxifen-induced steatosis as well as the negative effect of MnSOD overexpression on mitochondrial functions during chronic alcohol consumption.