Thèse soutenue

Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale : étude physiopathologique sur myoblastes humains et applications en thérapie cellulaire

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Auteur / Autrice : Sabrina Sacconi
Direction : Claude Desnuelle
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Nice
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

Résumé

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La DMFSH est associée à une contraction de l’allèle D4Z4 localisé sur le chromosome 4q35 et à une dérégulation de la transcription des gènes situés en proximité, parmi lesquels FRG1 et ANT1. Nous avons analysé les propriétés biologiques de myoblastes obtenus à partir de muscles non dystrophiques et dystrophiques de patients atteints de DMFSH et sujets contrôles, ainsi que l’expression des gènes et protéines ANT1 et FRG1 et l’épissage des certains pre-ARNms spécifiques par ces cellules. A la différence des myoblastes provenant des muscles non dystrophiques, ceux provenant des muscles dystrophiques montrent une morphologie altérée et un défaut dans la prolifération et la différenciation myogénique. Le défaut de prolifération est associé à un blocage du cycle cellulaire en G0/G1 et à un processus de sénescence cellulaire précoce. De façon intéressante, le degré de dystrophie des muscles de patients atteints de DMFSH corrèle d’une part avec l’importance des anomalies biologiques détectées dans les cultures cellulaires correspondantes et d’autre part avec la surexpression de FRG1 et ANT1. De plus, la surexpression de la protéine FRG1 est associée avec la dérégulation de l’épissage des pre-ARNms spécifiques. Nos résultats suggèrent que dans la DMFSH, l’hétérogénéité de l’atteinte musculaire dépend de la susceptibilité différentielle des myoblastes à la contraction du locus D4Z4, qui se traduit par une dérégulation spécifique de l’expression de ANT1 et FRG1 et par des altérations de la biogenèse de ARNm. Ces résultats nous ont permis d’envisager un essai clinique de phase I/II de transfert autologue des myoblastes chez des patients atteints de DMFSH. Les résultats préliminaires de cet essai sont présentés et discutés.