Thèse soutenue

Etude des facteurs modulant le transfert de gène dans le muscle squelettique de primate à l'aide d’un AAV recombinant
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Auteur / Autrice : Alice Toromanoff
Direction : Philippe Moullier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine. Virologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'Adeno-Associated Virus recombinant (AAVr) est un outil thérapeutique performant car, lorsque le système immunitaire n'est pas stimulé, le transfert de gène après une seule administration intramusculaire (IM) se traduit par une expression permanente du transgène. Cependant, l'efficacité du transfert de gène dans le muscle de primate peut être inhibée par le développement d'une réponse immunitaire contre le vecteur et/ou le produit du transgène. Les vecteurs AAVr étant de plus en plus utilisés en essais cliniques, chercher les facteurs impliqués dans l'émergence de cette réponse immunitaire est nécessaire. Nous avons donc étudié chez le macaque la relation entre le mode d’administration (IM ou infusion de membre isolé : RI ), le sérotype d’AAVr (1 ou 8), la biodistribution du vecteur et le système immunitaire de l’hôte. Nos résultats montrent que la biodistribution du vecteur est semblable après IM et RI, mais que la voie IM, contrairement à la RI, est associée au développement d’évènements immunologiques dirigés contre le produit du transgène et la capside du vecteur. L’immunosuppresseur LEA29Y seul n’est pas suffisant pour empêcher l’activation d’une telle réponse immune. Ainsi l’injection IM d’un AAVr chez le primate est associée à une réponse immunitaire délétère, quel que soit le sérotype utilisé. Pour les futurs essais cliniques, il nous apparaît donc indispensable d’administrer le vecteur AAVr par une voie moins immunogène. L'injection d’AAVr par RI semble être une voie prometteuse : elle n'est pas associée au développement d’une réponse immune chez le primate et permet l’expression à long terme du transgène, du moins dans le modèle développé dans notre laboratoire.