Plasticité et remodelage électriques cardiaques : rôle de la régulation transcriptionnelle des canaux ioniques

Cardiac plasticity and electrical remodeling: role of transcriptional regulation of ion channels

• Auteur / Autrice : Olivier Bignolais
• Direction : Sophie Demolombe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription

Bioinformatique

Génie génétique

Arythmie

Canaux ioniques

Résumé

Les approches de génomique ont montré que les cellules cardiaques sont capables d'adapter leurs propriétés électrophysiologiques à des contraintes externes physiologiques ou pathologiques, en modifiant l'expression transcriptionnelle de réseaux de sous-unités des canaux ioniques. Ces modifications sont généralement cohérentes avec les propriétés électrophysiologiques des cellules cardiaques. Cependant, les mécanismes fondamentaux impliqués dans cette régulation transcriptionnelle sont peu connus. Notre approche de biologie intégrée autorise aujourd’hui un abord global de cette question. Au cours de ma thèse, j’ai utilisé des outils de génomique et de bioinformatique afin d’identifier les facteurs de transcription impliqués dans la régulation des canaux ioniques. J’ai d’une part corrélé la distribution des transcrits des facteurs de transcription et des canaux dans différentes régions du cœur murin et humain sains. D’autre part, j’ai analysé l’expression des facteurs de transcription associée au remodelage ionique et à la survenue d’arythmies ventriculaires précoces dans un modèle murin de bloc auriculo-ventriculaire complet. Après analyse bioinformatique, j'ai pu proposer des facteurs de transcription candidats à la régulation de l’expression de canaux ioniques essentiels à la fonction électrique cardiaque dans des conditions physiologique et pathologique. Les perspectives de ce travail sont de valider biologiquement les relations entre ces facteurs de transcription et ces canaux ioniques ainsi que de déterminer quels sont les mécanismes de rétrocontrôle qui existent entre le phénotype électrophysiologique des cellules cardiaques et leur machinerie de transcription.

Genomic approaches have shown that the cardiac cells adapt their electrophysiological properties to physiological or pathological situations by modifying gene expression levels of networks of the ionic channels sub-units. These modifications are generally consistent with the electrophysiological properties of the cardiac cells. However, the fundamental mechanisms implicated in this transcriptional regulation are not much known. Today, our integrative approach allows investigating this question in a global way. During my thesis, I used genomic and bioinformatic tools to identify the transcription factors implicated in the regulation of the ionic channels. First, the distribution of transcription factor and ion channel gene expression was correlated in different regions of the mouse and human heart. Secondly, transcription factor genes expressions associated with ionic remodeling and early ventricular arrhythmias in a murin model of complete atrioventricular block were analyzed. Further to bioinformatic analysis, I could propose transcription factors candidates for the channel regulation essential in cardiac electrical function in physiological and pathological conditions. The perspectives of this job are to validate relations between the transcription factors and the ionic channels as well as to determine what are the feed-back mechanisms between the electrophysiological phenotype of the cardiac cells and their transcription machinery.