Thèse soutenue

Etudes préliminaires pour l'induction d'une tolérance centrale et périphérique dans un modèle de transfert de gènes chez le primate non humain
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Auteur / Autrice : Aurélie Moreau
Direction : Maria Cristina CuturiPhilippe Moullier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Immunologie - Virologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les vecteurs AAVr (Adeno-Associated Virus recombinants) sont aujourd’hui des outils pertinents en thérapie génique. Cependant, l'efficacité du transfert de gènes chez les primates non-humains est atténuée par le développement d'une réponse immunitaire cytotoxique contre le produit du transgène. Cette thèse a eu pour objectif d'étudier l'induction d’une tolérance vis-à-vis du produit du transgène par deux approches différentes. Le premier projet consiste à induire une tolérance centrale en injectant des vecteurs viraux contenant le transgène par voie intra-thymique (IT). Contrairement aux souris, l'administration de vecteurs lentiviraux ne permet pas de transduire le thymus. A l'inverse, l’injection IT d’AAVr entraîne l'expression du transgène dans le thymus simien mais sans induire de tolérance. Dans le second projet, nous avons développé des protocoles visant à induire une tolérance périphérique chez le macaque à l’aide de cellules dendritiques (CD) tolérogènes et des cellules T régulatrices (Treg). Nous montrons que la protéine HO-1, exprimée par les CD immatures, est indispensable à l’activité tolérogène de ces CD in vitro (chez le singe et le rat) et in vivo (chez le rat). De plus, parmi plusieurs CD d’origines et de stades de maturation différents, nos résultats indiquent que les CD semi-matures dérivées de la moelle osseuse sont les plus efficaces pour l’expansion des Treg. Enfin, nous montrons que la génération de CD en présence d'IL-10 accroît leur activité tolérogène. La fonction de ces iBMDC10 in vivo est en cours d'étude dans notre modèle de réponse immunitaire suite à un transfert de gènes chez le macaque.