Pharmacomodulation de structures polyhétérocycliques d'origine marine : synthèse d'analogues structuraux des grossularines comme inhibiteurs potentiels de kinases, à visée antitumorale

par Cédric Patry

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie thérapeutique

Sous la direction de Jean-Michel Robert.

Soutenue en 2008

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Nantes Université. Pôle Santé. UFR des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques (Nantes) (autre partenaire) .

mots clés

• Chimiothérapie anticancéreuse
• Produits de la mer en thérapeutique
• Phosphotransférases
• Médicaments -- Conception

Résumé

Le cancer est un problème de santé publique majeur. La recherche en chimiothérapie progresse, afin de développer de nouveaux composés plus spécifiques, diminuant les effets secondaires et les phénomènes de résistance. Ainsi la synthèse de nouvelles structures inspirée de molécules, comme les grossularines, issues d’organisme marin pourraient permettre de mettre au jour de nouveaux agents anticancéreux. Dans une première partie de ce travail les synthèses et les pharmacomodulations d’analogues de grossularines inversées ont été réalisés. Les 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinoléin-4-ones ont été synthétisés par annélation palladocatalysée de N-aryl–2-imidazocarboxamides et la synthèse des 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinoléin-4-ones est envisagée à partir d’anhydride isatoique par synthèse malonique. Dans la seconde partie de ce travail une nouvelle structure à été développée avec le soutien de la modélisation moléculaire. Cette conception « de novo » a permis l’obtention d’une structure qui sera synthétisée par une méthode efficace en deux étapes. Cette structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one permet l’introduction de multiples groupements par acylation de Friedel-Craft pendant la synthèse. Ces molécules ont été évaluées sur kinases et sur lignées cellulaires cancéreuses. Sur kinases le composé le plus actif possède une CI50 de l’ordre de 5 μM. Sur lignées cellulaires, les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 1 μM.

Titre traduit

Pharmacomodulation of polyheterocyclic marine origine structures. Synthesis of structural analogues of grossularines as potential inhibitors of kinases, in antitumoral aim

Résumé

Cancer is a major problem of public health. The research in chemotherapy advances, to develop new more specific compounds, diminishing side effects and resistances. So, the synthesis of new structures was inspired by molecules, as grossularines, exits of marine organism could allow to bring to light of new anticancerous agent. In a first part, this job syntheses and pharmacomodulations of analogues of reversed grossularines were accomplished. 3,5-dihydro-4H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-one was synthetized by palladocatalysed annelation of N-aryl-2-imidazocarboxamides and the synthesis of 1,5-dihydro-4H-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one envisaged from isatoic anhydrides by malonic synthesis. In a second part, a new structure has been developed with the support of molecular modelling. This comprehension « de novo » has allows the getting of a structure which will be synthetized by an efficient method in two stages. This structure 3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-4-one allows the introduction of numerous groups by acylation of Friedel-Craft during the synthesis. These molecules were assessed on kinases and on cancerous cell descendants. On kinases the most active compound has IC50 in the order of 5 μM. On cells, IC50 of the most active compounds is less than 1 μM.