Auteur / Autrice : | Sanae Bouali |
Direction : | Jean-Louis Merlin |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Ingénierie Cellulaire et Tissulaire |
Date : | Soutenance le 28/10/2008 |
Etablissement(s) : | Nancy 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | BioSE |
Partenaire(s) de recherche : | Equipe de recherche : Centre Alexis Vautrin, Unité de Biologie des Tumeurs |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Philippe Becuwe, Alexandre Fifre, Gilles Dolivet |
Rapporteurs / Rapporteuses : Joseph Abecassis, Amélie Lansiaux-Cappelaere |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
L'inactivation des gènes p53 et pten présente un facteur de mauvais pronostic et de résistance à différents traitements anticancéreux incluant les thérapies ciblées. Le cétuximab (Erbitux®) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le domaine extracellulaire du récepteur à l'EGF. Son mécanisme d'action est fortement lié à la fonctionnalité des voies de signalisation de PI3KJAKT et des MAPK. Nous avons évalué l'influence de la réintroduction des gènes p53 et pten par vectorisation non viral à base de polyéthylènimine, couplée ou non à l'internalisation photochimique sur l'induction de l'apoptose et l'inhibition de la croissance cellulaire dans des cellules P53 et pten mutés d'une part, et sur l'impact de ce transfert de gène sur la fonctionnalité des voies de signalisation impliquées dans la réponse cellulaire au cétuximab. Nous avons montré que la transfection des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et pten par polyétylènimine couplé à la PCI rétablit l'expression de P53 et de PTEN et permet de restaurer l'inhibition de croissance et l'induction de l'apoptose. Associée au traitement par cétuximab La restauration de PTEN et P53 réprime l'activation constitutive des voies de signalisation PI3K et MAPK et potentialise l'inhibition de la croissance et l'induction de l'apoptose induites par le cétuximab. Ces résultats montrent que l'inactivation de p53 et pten pourrait être prédictive de la résistance au cétuximab à travers l'activation constitutive de la voie de signalisation PI3/AKT et confirme que la détennination de la fonctionnalité des voies de signalisation des rtiveaux d'expression des phosphoprotéines de signalisation permettrait de prédire la réponse au cétuximab et de proposer des options thérapeutiques originales.