Thèse soutenue

Transfert des gènes p53 et pten par vectorisation non virale : effet pro-apoptotique et potentialisation de la réponse cellulaire au cétuximab
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Auteur / Autrice : Sanae Bouali
Direction : Jean-Louis Merlin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Ingénierie Cellulaire et Tissulaire
Date : Soutenance le 28/10/2008
Etablissement(s) : Nancy 1
Ecole(s) doctorale(s) : BioSE
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre Alexis Vautrin, Unité de Biologie des Tumeurs
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Becuwe, Alexandre Fifre, Gilles Dolivet
Rapporteurs / Rapporteuses : Joseph Abecassis, Amélie Lansiaux-Cappelaere

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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L'inactivation des gènes p53 et pten présente un facteur de mauvais pronostic et de résistance à différents traitements anticancéreux incluant les thérapies ciblées. Le cétuximab (Erbitux®) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre le domaine extracellulaire du récepteur à l'EGF. Son mécanisme d'action est fortement lié à la fonctionnalité des voies de signalisation de PI3KJAKT et des MAPK. Nous avons évalué l'influence de la réintroduction des gènes p53 et pten par vectorisation non viral à base de polyéthylènimine, couplée ou non à l'internalisation photochimique sur l'induction de l'apoptose et l'inhibition de la croissance cellulaire dans des cellules P53 et pten mutés d'une part, et sur l'impact de ce transfert de gène sur la fonctionnalité des voies de signalisation impliquées dans la réponse cellulaire au cétuximab. Nous avons montré que la transfection des gènes suppresseurs de tumeurs p53 et pten par polyétylènimine couplé à la PCI rétablit l'expression de P53 et de PTEN et permet de restaurer l'inhibition de croissance et l'induction de l'apoptose. Associée au traitement par cétuximab La restauration de PTEN et P53 réprime l'activation constitutive des voies de signalisation PI3K et MAPK et potentialise l'inhibition de la croissance et l'induction de l'apoptose induites par le cétuximab. Ces résultats montrent que l'inactivation de p53 et pten pourrait être prédictive de la résistance au cétuximab à travers l'activation constitutive de la voie de signalisation PI3/AKT et confirme que la détennination de la fonctionnalité des voies de signalisation des rtiveaux d'expression des phosphoprotéines de signalisation permettrait de prédire la réponse au cétuximab et de proposer des options thérapeutiques originales.