Déterminants génétiques et nutritionnels de l’homocystéine au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales

Genetic and nutritional determinants of homocysteine in inflammatory bowel diseases

• Auteur / Autrice : Laurent Peyrin-Biroulet
• Direction : Jean-Louis Guéant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire
• Date : Soutenance le 06/05/2008
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : BioSE
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biochimie des Protéines du CHU de Nancy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Guéant, Jean-Pierre Bronowicki, Franck Broly, Marc-André Bigard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Beaugerie, Bernard Duclos

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rectocolite hémorragique

Maladie de Crohn

Étiologie

Intestins -- Maladies

Cyanocobalamine

Acide folique

Homocystéine

Mots clés libres

Maladie inflammatoire chronique intestinale

Résumé

Nous avons étudié l'association des déterminants génétiques et nutritionnels du métabolisme de l’homocystéine aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et analysé l’implication possible d’une hyperhomocystéinemie dans la pathogénie de la maladie de Crohn via un stress oxydatif accru mesuré par l’activité de la superoxyde dismutase (SOD). La vitamine B12 (p=0,0187) et le génotype MTHFR 677 TT (p=0,0048) étaient les deux seuls facteurs prédictifs indépendants d’une hyperhomocystéinémie >15 µmol/L chez des sujets avec une maladie de Crohn. Les patients avec un antécédent de résection iléale ou de colectomie, ou avec une iléite avaient des taux de vitamine B12 significativement plus bas. L’association entre vitamine B12 et homocystéine restait significative uniquement chez les patients présentant les taux les plus élevés de SOD (p<0,0001). Le génotype MTRR AA était le seul facteur prédictif de risque de maladie de Crohn (odds ratio 3.7, 95% CI 1.218– 11.649, P = 0.0213). Le niveau de SOD était plus élevé (p = 0.0143) et corrélé à l’activité de la maladie de Crohn (score CDAI) (p= 0.0276) chez les sujets porteurs du génotype MTRR AA. Dans la cohorte chinoise, la fréquence de l’allèle 2756G de la méthionine synthase était plus élevée chez les sujets avec une rectocolite hémorragique que chez les contrôles (0,09 (IC à 95 % :0,07-0,12) versus 0,15 (IC à 95% :0,11-0,19), P=0,0137) et était un facteur facteur prédictif de risque de rectocolite hémorragique (Odds ratio = 1,8, IC à 95% :1,09-2,99, P=0,0222). Le génotype MTHFR 677TT était 2,7 plus fréquent chez les patients avec une atteinte pancolique (27,3%, IC à 95% :16,4-42,0 et 10,5%, IC à 95 % :6,3-17,1, P= 0.0123).

We investigated the association of genetic and nutritional determinants of homocysteine metabolism with inflammatory bowel diseases and the possible implication of hyperhomocysteinemia in the pathogenesis of Crohn’s disease via an increased oxidative stress measured by superoxide dismutase activity. In multivariate analysis, vitamin B12 and MTHFR 677 TT carriers were the two significant independent factors of plasma homocysteine >15 µmol/L in CD patients (P = 0.0187 and 0.0048, respectively). Patients with a personal history of ileal resection, ileitis, or colectomy had significantly lower vitamin B12 levels.The significant association between homocysteine and vitamin B12 levels remained significant only in patients with the highest superoxide dismutase values (P < 0.0001). The MTRR AA genotype was a significant independent predictor of CD risk (odds ratio 3.7, 95% CI 1.218– 11.649, P = 0.0213). The level of superoxide dismutase was significantly higher (P = 0.0143) and was correlated with Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) scores (P for trend = 0.0276) in patients carrying MTRR AA genotype. In The Chinese cohort, methionine synthase 2756G allele frequency was higher in ulcerative colitis than in controls (0.09 (95% C.I. 0.07 – 0.12) vs 0.15 (95% C.I. 0.11– 0.19), P=0.0137) and predicted ulcerative colitis risk in multivariate logistic regression, with an Odds ratio at 1.8 (95 C.I. 1.09-2.99), P=0.0222. Methylenetetrahydrofolate reductase 677TT genotype was 2.7-fold more prevalent in individuals with pancolitis, with respective percentages of 27.3 (95% C.I.16.4-42.0) and 10.5 (95% C.I. 6.3-17.1) (P= 0.0123).