Thèse soutenue

Optimisation des modalités thérapeutiques de l'infection à CMV en post-transplantation de moelle osseuse pédiatrique par l'étude in vitro des relations PK/PD de l'efficacité antivirale et de la toxicité cellulaire du Ganciclovir

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Auteur / Autrice : Audrey Janoly-Dumenil
Direction : Nathalie Bleyzac
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance le 13/11/2008
Etablissement(s) : Nancy 1
Ecole(s) doctorale(s) : BioSE
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mise en forme et évaluation de matériaux d'intérêt thérapeutique et biologique
Jury : Président / Présidente : Claude Vigneron
Examinateurs / Examinatrices : Claude Vigneron, Nathalie Bleyzac, Marie-Claude Saux, Michel Brazier, Gilles Aulagner
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Claude Saux, Michel Brazier

Résumé

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L’infection par le cytomégalovirus (CMV) constitue une des complications majeures de la transplantation de moelle osseuse pédiatrique. Le ganciclovir (GCV) reste aujourd’hui le traitement de choix mais sa toxicité sur les cellules sanguines rend son utilisation délicate. L’objectif de l’étude était d’évaluer in vitro des schémas posologiques plus courts et plus intenses que ceux utilisés actuellement in vivo (traitements de 14 jours au minimum avec concentrations minimales plasmatiques cibles de 1-2 mg/L) en terme d’efficacité et de toxicité. L’influence de l’intensité (1 à 20 mg/L) et de la durée d’exposition (1 à 14 jours) sur l’activité antivirale et la toxicité a été étudiée à partir d’un modèle de culture de cellules lymphoblastoïdes, infectées ou non par le CMV. Une relation concentration/toxicité (numération cellulaire) a été mise en évidence pour des durées d’exposition supérieures à 2 jours. Cette toxicité semble liée à la formation de GCV triphosphate (métabolite actif), détecté par méthode chromatographique couplée à la spectrométrie de masse. Des expositions de 1 à 2 jours ont paru aussi efficaces (mesure de la charge virale) que des expositions plus longues pour des concentrations de 5 à 20 mg/L. Ces résultats montrent pour la première fois l’influence majeure de la durée d’exposition sur la toxicité cellulaire in vitro et incitent à limiter la durée des traitements. L’intégration des données dans un modèle mathématique permettra de déterminer un schéma thérapeutique optimal, à tester chez l’enfant dans le cadre d’un essai clinique. Il devrait permettre d’améliorer la prise en charge des infections à CMV chez l’enfant immunodéprimé.