Transport du glucose et de la vitamine C dans les érythrocytes : un lien entre GLUT1 et l'évolution

Glucose and vitamin c transport in erythrocytes : a link between GLUT1 and evolution

• Auteur / Autrice : Amélie Montel
• Direction : Naomi Taylor
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anémie

Acide ascorbique

Glucose

Érythrocytes

Érythropoïèse

Résumé

La production des cellules sanguines ou hématopoïèse implique la survie, la prolifération et la différenciation de cellules progénitrices. Les besoins énergétiques associés dépendent nécessairement du métabolisme du glucose, un facteur de régulation crucial pourtant peu étudié. Du fait que les érythrocytes humains expriment les plus hauts niveaux du transporteur de glucose GLUT1, mes travaux de thèse ont consisté à étudier son rôle au niveau de l'érythropoïèse. Ainsi l'expression de GLUT1 augmente au cours de la différenciation mais sans corrélation avec une augmentation de la captation du glucose. En fait, j'ai pu déterminer que contrairement aux cellules nucléées, les érythrocytes humains, favorisent le transport de l'acide déhydroascorbique (DHA), forme oxydée de la vitamine C, via GLUT1. Ceci semble régulé par la stomatine, une protéine de la membrane érythrocytaire qui lie GLUT1. Nous avons établit que seuls les érythrocytes des espèces incapables de synthétiser la vitamine C (primates supérieurs, chauve-souris frugivore et cochon d'Inde) expriment GLUT1. Sachant que le GLUT1 érythrocytaire permet un recyclage de l'acide ascorbique, sa présence constitue un mécanisme de compensation qui aurait co-évolué avec la défi cience en vitamine C. Nous avons de plus montré que GLUT1 érythrocytaire est curieusement présent à la naissance chez tous les autres mammifères testés et qu'il est ensuite rapidement perdu. Utilisant le modèle murin, j'ai déterminé que GLUT4 est exprimé chez l'adulte mais ne permet pas le transport du DHA. De plus, l'érythropoïèse massive liée à une anémie post-natale entraine l'induction accrue de GLUT4 mais pas de GLUT1. Les processus concomitants de répression de GLUT1 et d'induction de GLUT4 à la naissance sont associés à un changement dans la balance entre les facteurs de transcription Sp1 et Sp3. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives, notamment au niveau de l'implication des transporteurs de glucose dans les pathologies érythrocytaires

The generation of blood cells, a process termed hematopoiesis, involves cell survival, proliferation and differentiation. The high levels of energy required in this process suggest that glucose metabolism should be an important regulator, but this question has not been extensively studied. Human erythrocytes express the highest level of the GLUT1 glucose transporter, and my PhD research focused on the role of GLUT1 during erythropoiesis. GLUT1 expression increased during differentiation but was not associated with an increased glucose transport. Indeed, I determined that in contrast to nucleated cells, erythrocytes preferentially transport L-dehydroascorbic acid (DHA), an oxidized form of ascorbic acid (AA). I identifi ed stomatin, an integral erythrocyte membrane protein that binds GLUT1, as regulating the switch from glucose to DHA transport. Notably though, we found that erythrocyte GLUT1 and associated DHA uptake are unique traits of humans and the few other mammals (higher primates, guinea pig and fruit bat) unable to synthesize vitamin C. As erythrocyte GLUT1 allows AA recycling, this constitutes an evolutionary strategy compensating for vitamin C defi ciency. Significantly, we found that erythrocytes from all tested mammalian species express high levels of GLUT1 at birth, a trait that is rapidly lost during the neonatal period. Using a murine model, I determined that GLUT4 is expressed during the adult period but does not permit DHA transport. Moreover, in adult mice, anemia induced erythropoiesis resulted in a dramatic induction of GLUT4, but not GLUT1. The concomitant repression of GLUT1 and induction of GLUT4 was associated with a change in the balance of Sp3/Sp1 transcription factors. This study raises new perspectives in erythropoiesis, notably on the implications of glucose transporters in erythrocyte pathologies