Recherche Avancée

Thèse soutenue

Localisation subcellulaire d'ERK5 et ses implications physiologiques dans les leucémies

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Auteur / Autrice : Seyma Charni
Direction : Martin Villalba
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie - Santé. Biochimie et biologie moléculaire
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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Ces travaux de thèse ont montré que la protéine ERK5 joue un rôle clé dans deux processus importants de la tumorigenèse qui sont le changement de métabolisme et la diminution de l'expression du complexe MHC-I. En effet, un des moyens qu'utilisent les cellules tumorales pour échapper à la réponse immune est la diminution de l'expression du MHC-I. D'autre part, les cellules cancéreuses changent leur métabolisme cellulaire en produisant plus d'ATP par la fermentation au lieu de la respiration en condition de normoxie : c'est ce qu'on appelle l'effet Warburg. Nous avons montré que le métabolisme cellulaire régule l'expression d'ERK5, qui va réguler l'expression du MHC-I. L'expression d'ERK5 est induite, quand la respiration est imposée, et l'expression du MHC-I est augmentée. D'autre part, nous avons montré qu'ERK5 régule l'expression du MHC-I au niveau transcriptionnel en contrôlant ses deux chaînes : la chaîne lourde et sa chaîne légère, la β-2m. L'établissement d'une lignée stable exprimant un shRNA dirigé contre la protéine ERK5 (shERK5) nous a permis d'élaborer une stratégie thérapeutique pour traiter les leucémies. Les cellules leucémiques shERK5 ne forment pas de tumeurs in vivo et sont rapidement éliminées, après injection chez la souris, par le système immunitaire inné. En effet, la diminution de l'expression d'ERK5 induit la diminution d'expression du MHC-I, ce qui va rendre ces cellules très sensibles aux cellules Natural Killer. Nos résultats nous laissent penser qu'ERK5 est une bonne cible thérapeutique pour traiter les leucémies.