Recherche Avancée

Thèse soutenue

Activités anti-invasives et anti-prolifératives du récepteur alpha des oestrogènes dans les cancers du sein

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Auteur / Autrice : Marie Maynadier
Direction : Marcel Garcia
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire. Endocrinologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1969-2014)

Résumé

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Une femme sur huit développera un cancer du sein au cours de sa vie, soit 49000 nouveaux cas en France par an. Cette affection est caractérisée par son aspect invasif et son hormono-dépendance. En effet, dans plus de 60% des cas, les cancers du sein expriment des récepteurs des oestrogènes (RE) et sont donc sensibles aux oestrogènes. Si le rôle du REβ reste encore à être défini, le REα est aujourd'hui bien connu pour ces effets sur la prolifération. Paradoxalement, malgré l'activité mitogène des oestrogènes, la présence de REα est associée à un bon pronostic d'évolution de la maladie. Afin de mieux comprendre cette contradiction, l'objectif principal de ce travail a été de rechercher des rôles protecteurs possibles pour le REα, principalement via une action anti-invasive en présence d'oestrogènes et via une action anti-proliférative en absence d'hormone. Au cours de ce projet, nous avons démontré que les contacts intercellulaires sont significativement augmentés par l'oestradiol et diminués par le pur anti-oestrogène, ICI182,780. Cette adhésion est principalement associée à une augmentation des desmosomes, une liaison intercellulaire essentielle. Par ailleurs, en absence d'oestrogène, il a été prouvé que la croissance des tumeurs hormono-dépendantes est inhibée. Nous avons démontré que le REα non-lié peut interagir et augmenter p21waf1, un inhibiteur de kinase dépendante de cyclines (cdk). Cette nouvelle interaction protéine-protéine contribue à l'inhibition de la prolifération cellulaire et peut être aussi impliquée dans l'effet de certains anti-oestrogènes tels que le ICI182,780. L'ensemble des ces résultats suggère un rôle bénéfique du REα dans les cancers du sein qui pourrait être lié à ses qualités de suppresseur d'invasion et de prolifération. Ces nouvelles découvertes peuvent également permettre la sélection d'anti-oestrogènes, voire même, le développement de nouvelles thérapies ciblées. Parmi les thérapies ciblées actuellement à l'étude, les inhibiteurs du protéasome, déjà utilisés sur le myélome multiple, sont connus pour augmenter p21waf1 et p27cip1. Parmi ces inhibiteurs du protéasome, nuos avons testé le MG132 et le bortézomib, et nos résultats in vitro démontrent une inhibition de la prolifération sur les cellules de cancer du sein associée à un effet majeur sur l'expression de p21waf1. En conclusion, ces résultats mettent en évidence deux nouveaux rôles protecteurs du REα, suggèrent des rôles éventuels pour les variants naturels du REα et ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer du sein.