Thèse soutenue

La calmoduline, un partenaire du récepteur 2C de la sérotonine essentiel à la signalisation indépendante des protéines G et dépendante des arrestines du récepteur

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Auteur / Autrice : Marilyne Labasque
Direction : Philippe Marin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie - Santé. Neurobiologie moléculaire
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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Le récepteur 2C de la sérotonine (récepteur 5-HT2C) est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) principalement exprimé dans le système nerveux central qui joue un rôle majeur dans les états anxio-dépressifs. Il est également la cible de nombreux composés thérapeutiques incluant la plupart des classes d'antidépresseurs. Le récepteur 5-HT2C interagit avec de nombreuses protéines intracellulaires différentes des protéines G. Celles-ci incluent les arrestines et la calmoduline (CaM). J'ai démontré que l'activation de la cascade des MAP kinases ERK1,2 par le récepteur 5-HT2C était indépendante des protéines G auxquelles il est couplé mais requérait les β-arrestines1,2 et la CaM. L'association physique de la CaM, au domaine C-terminal (motif 1-10 localisé à la région juxtamembranaire) du récepteur 5-HT2C est essentielle à cette signalisation dépendante de la β-arrestine. Mes travaux démontrent également que la CaM favorise le recrutement de la β-arrestine au récepteur 5-HT2C pour former un complexe protéique incluant probablement le récepteur 5-HT2C, un dimère de CaM et la β-arrestine. Le rôle de la CaM dans la signalisation indépendante des protéines G a été établi non seulement dans un système d'expression hétérologue (cellules HEK-293) mais également dans des contextes cellulaires authentiques (neurones corticaux, cellules épithéliales choroïdiennes). La régulation de cette cascade par l'activité constitutive du récepteur et différentes classes d'antidépresseurs (tricycliques, tétracycliques, ISRS, dérivés du mCPP) a enfin été étudiée.