Recherche Avancée

Thèse soutenue

Recherche de stratégie biostatistique dans les essais cliniques de phase I/II d'association comprenant un agent non cytotoxique

FR
Auteur / Autrice : Nadine Houédé
Direction : Andrew Kramar
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Information, structures et systèmes. Biostatistique
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1969-2014)

Résumé

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La détermination de la dose maximale tolérée est le premier objectif des phases I. Pour les agents cytotoxiques, de nombreuses stratégies ont été proposées, dont la méthode standard et des approches fondées sur la modélisation. Même si ces dernières ont montré de meilleures propriétés, elles restent encore peu utilisées en clinique. Pour déterminer la meilleure combinaison en association thérapeutique, la modélisation permet d'utiliser les connaissances acquises sur les profils de toxicité des médicaments en monothérapie, ainsi que les hypothèses émises sur leur synergie en combinaison. Actuellement, de nombreuses molécules sont développées en association, afin de potentialiser l'action d'un cytotoxique par une thérapie ciblée. Pour déterminer la combinaison optimale de doses pour ces associations, nous proposons une stratégie originale basée sur : trois variables d'évaluation, la toxicité associée à chacun des agents et l'efficacité ; des scores d'utilité pour chaque combinaison d'événements définis selon la méthode DELPHI (un outil permettant d'obtenir un consensus au sein d'un groupe d'experts) ; et une grille à deux dimensions de combinaison de doses possibles. Les relations dose-toxicité et dose-efficacité sont estimées par un modèle généralisé flexible d'Aranda-Ordaz. Une copula gaussienne est utilisée pour estimer la distribution jointe des trois variables d'évaluation. Un algorithme de décision permet d'escalader ou de désescalader sur l'ensemble de la grille, selon la valeur maximale estimée de la fonction d'utilité. Des simulations sous différents scénarii, à partir d'un exemple d'essai clinique, ont permis de valider cette stratégie.