Pharmacochimie anticancéreuse et évaluation pharmacodynamique des Imidazo/Pyrazoloquinoxalines : Étude de l’activité antitumorale in vitro et in vivo sur le mélanome humain. Élaboration du mécanisme d’action de EAPB0203 sur les leucémies et lymphomes T associés ou non au Virus HTLV-1

Anticancer pharmacochemistry and pharmacodynamic evaluation of Imidazo/pyrazoloquinoxalines : Antitumoral activity studies in vitro and in vivo on human melanoma. Mechanism of action in T cells lymphomas and HTLV-I associated adult T cell Leukemia/Lymphoma

• Auteur / Autrice : Georges Moarbess
• Direction : Pierre-Antoine Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé. Sciences du Médicament. Pharmacochimie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphomes

Immunothérapie

Mélanome

Immunomodulateurs

Imiquimod

Chimiothérapie anticancéreuse

Résumé

L’imiquimod (Aldara®), premier médicament de type immunomodulateur, fait l’objet de nombreuses études en chimiothérapie anticancéreuse. Il exerce un effet antitumoral de deux types : direct par apoptose et indirect par stimulation du système immunitaire. Cette molécule est décrite comme efficace sur le mélanome humain, pathologie qui présente comme seul traitement de chimiothérapie l’utilisation de la fotémustine. La synthèse, la réactivité chimique et l’activité anticancéreuse de nouveaux dérivés tricycliques de type imidazoquinoxaline et pyrazoloquinoxaline, analogues de l’imiquimod, ont été étudiées grâce à des approches chimiques et biologiques. Des voies de synthèse innovantes, permettant une modulation chimique importante grâce à des réactions de Suzuki, ont été mises au point et ont permis d’obtenir une vingtaine de molécules appartenant à trois séries tricycliques différentes. L’activité antitumorale des molécules synthétisées a été évaluée in vitro sur la lignée cellulaire A375 de mélanome humain. Deux molécules ont présenté une activité cytotoxique importante et supérieure à celle de l’imiquimod et la fotémustine, utilisés comme références. Ces résultats ont été confirmés sur d’autres lignées cellulaires de mélanome humain. L’activité cytotoxique du composé le plus actif a aussi été mesurée sur des lignées tumorales de colon, de sein, de lymphome B et de lymphocytes T malins (ATL). Dans ce dernier cas, à partir de modèles cellulaires et moléculaires, le mécanisme d’action de la molécule chef de file (EAPB0203) a été étudié. EAPB0203, à des concentrations de l’ordre du micro-molaire, induit à la fois l’inhibition de la prolifération et la mort par apoptose des cellules cancéreuses, de plus ces effets s’accompagnent d’un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M. Il est sans effet sur les lymphocytes normaux isolés d’un sujet normal, activés ou non par la PHA. La mort cellulaire est dépendante de l’activation des caspases. Ces études préliminaires montrent que ce composé induit la mort cellulaire par apoptose par l’intermédiaire de la voie intrinsèque mitochondriale. Parallèlement, des études in vivo sur modèle animal (souris nude SWISS xénogreffées par une lignée cancéreuse de mélanome humain, les M4Be) ont été réalisées. Un suivi de l’évolution tumorale a été étudié après administration de EAPB0203 à différentes doses. A 20mg/kg, les souris traitées par EAPB0203 ont montré un retard significatif dans la croissance de la tumeur par rapport aux souris témoin et aux souris fotémustine. Aujourd’hui, la modulation chimique des molécules actives nous permet de donner naissance à de nouveaux leaders. L’ensemble de ces composés pourrait jouer un rôle majeur dans le développement d’une nouvelle stratégie anticancéreuse.