Thèse soutenue

Variabilité de la pharmacocinétique du ténofovir en fonction des diverses associations médicamenteuses constituant la trithérapie anti-VIH

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Mirna El Barkil
Direction : Jérôme Guitton
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacocinétique clinique
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Lyon 1

Résumé

FR  |  
EN

Le ténofovir est un analogue nucléotidique inhibiteur de la transcriptase inverse. Il est utilisé en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le VIH-1. L’objectif de ce travail était d’estimer, à partir d’une étude prospective, la variabilité inter- et intra-individuelle de la pharmacocinétique du ténofovir ainsi que la contribution des antirétroviraux associés. Dans un premier temps la mise au point d’une méthode HPLC pour le dosage du ténofovir plasmatique a été réalisée. Cette méthode fait appel à une extraction sur phase solide suivie d’une chromatographie en mode isocratique. Une double détection en série UV (260 nm) et spectrométrie de masse (SM) (m/z 288) a été utilisée. La méthode a été validée en termes de linéarité, précision, exactitude et stabilité. La limite de quantification est de 5 ng/mL et 10 ng/mL avec les détections SM et UV, respectivement. La double détection a augmenté la spécificité de cette technique. En effet, le dosage du ténofovir peut conduire à observer des interférences si l’on utilise une détection unique (UV ou SM). La méthode décrite a été utilisée pour le suivie thérapeutique. La deuxième partie du travail a consisté à réaliser une étude pharmacocinétique de population à partir d’une base de données établie sur 175 patients VIH+ et d’exploiter ces données par une approche de population basée sur le programme de modélisation non linéaire à effets mixtes NONMEM. L’étude a montré une variabilité intra-individuelle importante concernant la clairance du ténofovir qui était fortement liée au rapport poids corporel/créatininémie. La variabilité globale de CL/F était de 50% avec, 20% due à la variabilité inter-individuelle, et 30% due à la variabilité inter-occasion (différentes occasions de dosage chez un même patient). Pas d’interactions du ténofovir avec les 15 antirétroviraux utilisés chez les différents patients. Enfin, nous avons montré que dans le cadre du suivi thérapeutique, pour un patient donné, la dose de ténofovir ne nécessite pas, dans la majorité des cas, une adaptation posologique