Fonctionnalisation du noyau Pyrido[2,3-b]indole : synthèse d'inhibiteurs NPM-ALK

Fonctionalization of Pyrido[2,3-b]indole scaffold : synthesis of NPM-ALK inhibitors

• Auteur / Autrice : Cédric Schneider
• Direction : Peter Goekjian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction de Suzuki

Résumé

Les lymphomes à grandes cellules anaplasiques ou ALCL (Anaplasic Large-Cell Lymphoma) sont des cancers appartenant à la famille des lymphomes de type non-Hodgkin. La majorité des ALCL est issue d’une translocation t(2;5)(p23;q35) donnant lieu à la formation d’une protéine de fusion appelée NPM-ALK. A ce jour, peu d’inhibiteurs présentent de bonnes activités contre cette protéine chimérique. A l’issue de criblages virtuels et de modélisations, réalisés en collaboration avec les équipes du Professeur Scapozza et du Professeur Gambacorti-Passerini, le noyau α-carboline a été défini comme structure de base pour la préparation d’inhibiteurs potentiels de la protéine oncogénique NPM-ALK. Par conséquent, les travaux de recherche réalisés lors de cette thèse ont concerné la synthèse d’inhibiteurs comportant le squelette pyrido[2,3-b]indole. A partir de ce motif, obtenu via une réaction de Graebe-Ullmann, des fonctionnalisations primaires ont été développées par des réactions de substitutions électrophiles aromatiques. Puis en présence d’α-carbolines chlorées sur le noyau pyridine, des réactions pallado-catalysées ont permis la formation de liaisons C(sp2)-C(sp2), C(sp2)-C(sp), C(sp2)-N et C(sp2)-O. Enfin, des réactions d’ortho-lithiation par l’intermédiaire de groupements ortho-directeurs ont été étudiées afin de fonctionnaliser la totalité de ce noyau tricyclique. Ces différentes voies de fonctionnalisation des α-carbolines ont conduit à la synthèse d’un panel de 135 molécules bioactives dont certaines possèdent une activité et une sélectivité très intéressante sur NPM-ALK

Anaplasic Large-Cell Lymphoma (ALCL) is a type of cancer belonging to the non-Hodgkin family. The majority of ALCL arises from a translocation t(2;5) (p23;35) which leads to the formation of a fusion protein called NPM-ALK. Nowadays, few molecules are known to inhibit the activity of this chimeric protein. Computational studies and virtual screenings, realized in collaboration with Pr Scapozza and Pr Gambacorti-Passerini groups, showed that the –carboline moiety could be a starting point for the preparation of potential inhibitors of the NPM-ALK oncogenic protein. The aim of this PhD was to develop the synthesis of new inhibitors including the pyrido[2,3-b]indole scaffold. After a Graebe-Ullmann reaction to build the pyrido[2,3-b]indole moiety, initial functionalizations were developed via aromatic electrophilic substitution reactions. Then, the presence of a chloro group on the pyridine ring allowed the formation of C(sp2)-C(sp2), C(sp2)-C(sp), C(sp2)-N et C(sp2)-O bonds, using palladium-catalyzed couplings. Also, directed ortho-lithiations were used to complete the functionalization of the tricyclic moiety. These different methodologies afforded the synthesis of a library of 135 molecules. Some of them demonstrated good inhibitory activity and high selectivity against NPM-ALK